Terapia génica para la hemofilia y la drepanocitosis

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (Food and Drug Administration, FDA) ha aprobado nuevos tratamientos para la hemofilia y la drepanocitosis (enfermedad de células falciformes, ECF) basados en la terapia génica.^1-2 Se trata de enfermedades hereditarias causadas por genes ausentes o defectuosos que codifican proteínas esenciales para unos glóbulos rojos sanos. Estas células deben contener hemoglobina para transportar oxígeno por todo el cuerpo y formar coágulos de sangre cuando se producen hemorragias. La hemofilia hace que la sangre no coagule. Esto puede provocar hemorragias incontroladas y la muerte. La drepanocitosis se produce cuando se fabrica una forma nociva de hemoglobina. Los glóbulos rojos se vuelven duros y pegajosos y se parecen a la herramienta agrícola en forma de C llamada hoz. En el pasado ha sido difícil tratar o controlar la hemofilia y la drepanocitosis.

Existen tres tipos de hemofilia.³ La más común es la hemofilia A, también llamada deficiencia del factor VIII (8) o hemofilia clásica. Se trata de un trastorno genético causado por la falta o el defecto del factor de coagulación llamado VIII (8), una proteína de la coagulación. Aunque se transmite de padres a hijos, aproximadamente 1/3 de los casos detectados no tienen antecedentes familiares. La hemofilia B y C están causadas por una deficiencia del factor de coagulación IX (9) y XI (11), respectivamente.

La ECF es un grupo de trastornos hereditarios de los glóbulos rojos. En la ECF, los glóbulos rojos se vuelven duros y pegajosos y parecen una herramienta agrícola en forma de C llamada hoz. Aun así, las personas con ECF pueden llevar una vida plena y disfrutar de la mayoría de las actividades que hacen los demás. En los pacientes con ECF y betatalasemia, la hemoglobina adulta es defectuosa. La ECF es una enfermedad genética que está presente al nacer. Se hereda cuando un niño recibe dos genes —uno de cada progenitor— que codifican una hemoglobina anormal.

Los coágulos de sangre se forman en un proceso que requiere varias proteínas que se denominan factores. Estos factores actúan conjuntamente para detener las hemorragias. El factor I (1) también se denomina fibrinógeno. Se convierte en una proteína adhesiva o pegajosa llamada fibrina. La fibrina se une a los glóbulos rojos y a las plaquetas para formar un coágulo de fibrina. Hay tres vías bioquímicas implicadas en la formación de coágulos sanguíneos. Hay vías intrínsecas, extrínsecas y «comunes». Estas vías dentro de la sangre se encienden (activan) unas a otras para detener la hemorragia.

La fibrina se encuentra en la vía común. También existe el factor II (2) que también se denomina protrombina. Cuando se activa, se transforma en trombina, que posteriormente ayuda al fibrinógeno a convertirse en fibrina. A continuación, está el factor tisular III (3). Funciona como un interruptor que inicia la coagulación de la sangre cuando se produce una hemorragia. Se encuentra fuera de la sangre, en los tejidos corporales, e inicia la coagulación cuando se produce un daño. Inicia la vía extrínseca. A continuación, el factor V (5) se une al factor X (10) en la vía común para transformar la protrombina en trombina. Asimismo, el factor VII (7) se une a un factor tisular para iniciar el proceso de coagulación en la vía extrínseca. Luego está el factor VIII (8). Es un ayudante. Se une al factor IX (9). Sin el factor VIII (8), el factor IX (9) no puede hacer bien su trabajo. Cuando el factor VIII (8) y el factor IX (9) se unen, pueden activar el factor X (10). El factor VIII (8) se encuentra en la vía intrínseca. El factor IX (9) trabaja con el factor VIII (8) para activar el factor X (10). Sin él, la coagulación no puede producirse. El factor IX (9) se encuentra en la vía intrínseca. El factor X (10) es el factor activador que inicia la vía común. Una vez activado, el factor X (10) ayuda a transformar el factor II (2) (protrombina) en trombina. El factor 11 (XI) inicia la vía intrínseca. Cuando se activa, ayuda a activar el factor IX (9). Una vez formado el coágulo de fibrina, el factor XIII (13) se encarga de que sea fuerte y no se deshaga. Se encuentra en la vía común. Por último, el factor de von Willebrand (FvW) asegura el factor VIII (8) en su camino hacia el factor IX (9).

Una vez que se inicia la vía común, ya sea desde la vía extrínseca o intrínseca, la trombina transforma el fibrinógeno en fibrina. Esto ayuda a formar un coágulo fuerte. A continuación, el factor XIII (13) se activa y ayuda a crear una estructura similar a una red para mantener el coágulo sanguíneo en su lugar.

Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (Centers for Disease Control, CDC) de los Estados Unidos, la hemofilia se da aproximadamente en 1 de cada 5,617 varones nacidos vivos. En Estados Unidos hay entre 30,000 y 33,000 varones con hemofilia. Más de la mitad de las personas diagnosticadas con hemofilia A padecen la forma grave. La hemofilia A es cuatro veces más común que la hemofilia B. La hemofilia afecta a todos los grupos étnicos. Es un trastorno ligado al sexo. Los cromosomas sexuales X e Y ayudan a determinar los patrones de herencia de la hemofilia. El gen de la hemofilia se encuentra en el cromosoma X. Se hereda de forma ligada al cromosoma X. Se hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X. Las mujeres heredan dos cromosomas X, uno de su madre y otro de su padre (XX). Los varones heredan un cromosoma X de su madre y un cromosoma Y de su padre (XY). Esto significa que, si un hijo hereda de su madre un cromosoma X portador de hemofilia, tendrá hemofilia. También significa que los padres no pueden transmitir la hemofilia a sus hijos. Sin embargo, las hijas tienen dos cromosomas X. Aunque hereden el gen de la hemofilia de su madre, lo más probable es que hereden un cromosoma X sano de su padre y no tengan hemofilia. Una hija que hereda un cromosoma X que contiene el gen de la hemofilia se denomina portadora. Puede transmitir el gen a sus hijos, aunque no padezca la enfermedad. Sin embargo, muchas mujeres portadoras del gen de la hemofilia tienen una deficiencia de factores de coagulación. Esto puede dar lugar a hemorragias menstruales abundantes, hematomas fáciles y hemorragias en las articulaciones. Algunas mujeres portadoras del gen de la hemofilia tienen una expresión de factores lo suficientemente baja como para ser diagnosticadas de hemofilia.

La empresa de biotecnología CSL Behring produce el tratamiento de terapia génica para la hemofilia B llamado Hemgenix® (etranacogene dezaparvovec).⁴ Utiliza un vector de virus adenoasociado (adeno-associated virus, AAV) para administrar el gen adecuado. Los adenovirus se han utilizado durante décadas para producir una variedad de vacunas seguras y eficaces, incluidas algunas para la COVID-19.⁵ En un ensayo clínico de fase III denominado HOPE-B, se administró Hemgenix® a pacientes con hemofilia B grave o moderadamente grave con o sin anticuerpos neutralizantes AAV5 preexistentes.⁶ La tasa media anualizada de todas las hemorragias se redujo en un 64% durante los meses 7 a 36 del estudio. Además, el 94% (51 de 54) de los pacientes pudieron renunciar al tratamiento profiláctico continuo. No se produjeron acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento. En general, el tratamiento fue bien tolerado y la mayoría de los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (76%) se consideraron leves. Además, el 95% de los adversos emergentes del tratamiento se produjeron antes de los seis meses posteriores al tratamiento. Estos resultados indican que un tratamiento único con Hemgenix® puede producir concentraciones elevadas y sostenidas de factor IX y reducir la tasa de hemorragias anuales durante años en personas con hemofilia B.

Mientras tanto, la FDA aprobó dos terapias génicas celulares para la ECF. ⁷ La ECF es un grupo de trastornos sanguíneos hereditarios asociados a una anomalía en la proteína hemoglobina, que normalmente ayuda a transportar oxígeno por todo el cuerpo a través de los glóbulos rojos. Esto hace que los glóbulos rojos, que normalmente tienen forma de disco y son lo suficientemente flexibles como para desplazarse sin problemas por el cuerpo, se vuelvan rígidos y se deformen hasta parecerse a una C o una hoz. Los síntomas resultantes son anemia, hinchazón de las extremidades (manos y pies), infecciones frecuentes, problemas de visión, derrame cerebral y dolor muy intenso en el pecho, el abdomen y las articulaciones. Otro efecto importante en los pacientes es el dolor intenso y los daños en los órganos, denominados episodios vaso-oclusivos o crisis vaso-oclusivas; una acumulación de estos episodios puede provocar discapacidades físicas e incluso la muerte. La mayoría de los casos de ECF en EE. UU. se dan en personas de ascendencia africana o que se identifican como negras.

El 8 de diciembre de 2023, la FDA aprobó Casgevy™ (Vertex Pharmaceuticals Inc.) y Lyfgenia™ (Bluebird Bio Inc.). Ambas son terapias génicas innovadoras basadas en células. Se producen utilizando las propias células madre de la sangre de los pacientes, que se extraen y modifican genéticamente, y luego se trasplantan de nuevo como infusión única de una sola dosis. CasgevyTM está indicado para el tratamiento de pacientes con ECF a partir de 12 años con COV recurrentes. Es la primera terapia aprobada por la FDA que desarrolla la tecnología de edición del genoma conocida como CRISPR/Cas9. Esta tecnología se ha descrito anteriormente en esta revista.^8-9

Casgevy™ es la primera terapia basada en CRISPR aprobada en el mundo. También se conoce como Exa-cel. La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA) la aprobó por primera vez el 16 de noviembre de 2023 para tratar dos trastornos sanguíneos debilitantes: la anemia falciforme y la betatalasemia dependiente de transfusiones. Se trata de trastornos genéticos de por vida causados por mutaciones en los genes que codifican la hemoglobina. La betatalasemia afecta a 1 de cada 100,00 personas en todo el mundo. Afecta desproporcionadamente a personas de ascendencia mediterránea, asiática, africana y de Oriente Medio. Los pacientes con betatalasemia no producen suficiente hemoglobina, lo que puede provocar una anemia grave, mientras que la anemia falciforme se debe a la falta de glóbulos rojos sanos.

CasgevyTM se dirige al gen BCL11A, que codifica una proteína que normalmente regula el paso de la versión fetal de la hemoglobina a la versión adulta poco después del nacimiento. Sin embargo, en pacientes con ECF y betatalasemia, la hemoglobina adulta es defectuosa. CasgevyTM desactiva BCL11A. Esto permite al organismo seguir produciendo hemoglobina fetal. Las células madre que producen otras células sanguíneas se extraen de la médula ósea del paciente. El gen BCL11A se edita en el laboratorio. A continuación, las células modificadas con hemoglobina funcional se infunden en el organismo del paciente. Antes de la infusión, el paciente debe tomar un fármaco de quimioterapia llamado busulfán para eliminar las células no editadas que aún quedan en su médula ósea. Este proceso de adaptación a las nuevas células editadas es largo. Se necesita al menos un mes en un hospital para que las células tratadas se instalen en la médula ósea y empiecen a producir glóbulos rojos que contengan la forma estable de hemoglobina fetal.

En dos ensayos clínicos, CasgevyTM restableció la producción de hemoglobina en la mayoría de los pacientes con ECF y betatalasemia y alivió sus síntomas. Veintiocho de 29 pacientes con ECF no experimentaron ningún dolor grave durante al menos un año después de recibir el tratamiento. Del mismo modo, 39 de los 42 pacientes con betatalasemia no necesitaron transfusiones de glóbulos rojos durante el mismo periodo posterior al tratamiento. Los tres pacientes restantes tenían más de un 70% menos de probabilidades de necesitar una transfusión. Ambos ensayos están en curso y la seguridad a largo plazo de CasgevyTM sigue siendo supervisada por organismos reguladores, como la MHRA y la FDA, y por los fabricantes de la terapia, Vertex Pharmaceuticals y CRISPR Therapeutics. Además, el tratamiento está siendo revisado por la Agencia Europea de Medicamentos de la Unión Europea y la Autoridad Saudí de Alimentos y Medicamentos.

Lyfgenia está aprobado para el tratamiento de pacientes mayores de 12 años con ECF y antecedentes de EFV. Utiliza un vector lentiviral para administrar el material genético modificado.

Así, tras décadas de trabajo y muchos resultados decepcionantes en el tratamiento de otras enfermedades, la terapia génica empieza a ser segura y eficaz. Científicos, médicos y empresas colaboran con fundaciones sin ánimo de lucro como la National Bleeding Disorders Foundation (NBDF) en el desarrollo de nuevas terapias para tratar enfermedades genéticas