Um novo estudo mostrou que pode ser possível curar o diabetes tipo 1 (T1D) usando dois medicamentos que o FDA (Food and Drug Administration) já aprovou para tratar sarcomas1-2. Esse estudo mostrou como as células produtoras de insulina podem ser regeneradas no pâncreas. Os medicamentos chamados GSK126 e Tazemetostat (Taz) tratam o câncer silenciando o gene que codifica uma enzima essencial, chamada Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) 3.

O diabetes afeta cerca de 400 milhões de pessoas em todo o mundo e é responsável por 9,9% das mortes1. É causada pela destruição das células β produtoras de insulina, as ilhotas de Langerhans, no pâncreas. Isso leva a uma incapacidade de regular adequadamente a glicose no sangue e a uma dependência da insulina. Os tratamentos atuais ajudam a controlar os níveis de glicose no sangue, mas não impedem, retardam ou revertem o declínio das células β secretoras de insulina. Ainda assim, pode ser possível transplantar um pâncreas ou uma ilhota totalmente nova. Entretanto, há uma escassez de doadores disponíveis. Mesmo quando um doador está disponível, são necessários medicamentos imunossupressores. Eles podem causar alguns efeitos colaterais muito adversos.

Portanto, é interessante que tenha surgido uma abordagem totalmente nova para o tratamento do DM1. A ideia é corrigir o defeito que existe, não no genoma, mas no epigenoma. Ou seja, nosso genoma (todos os nossos genes) não é um projeto, mas uma parte de um sistema dinâmico maior que permite que os genes apropriados (DNA) sejam transcritos em RNA mensageiro (mRNA) e depois traduzidos em proteínas. Para que um organismo sobreviva, ele deve ser capaz de se adaptar às mudanças em seu ambiente. Para isso, os genes, o mRNA e as proteínas podem ser ativados ou desativados por uma camada de controle que fica acima do genoma, como um acréscimo à genética. Essa camada é chamada de epigenoma. Epigenética é o estudo de como o comportamento e o ambiente causam mudanças que afetam o funcionamento dos genes. Uma maneira de controlar a transcrição do DNA é por meio de proteínas histonas carregadas positivamente que envolvem o DNA de fita dupla e neutralizam cerca de 50% dele. Se o DNA carregado negativamente não estivesse cercado por histonas, o DNA não poderia ser compactado no pequeno espaço fornecido pelo núcleo da célula, devido à repulsão eletrostática. Os resíduos de arginina e lisina nas histonas são alvos convenientes para uma parte do controle epigenético da transcrição. Uma maneira de modificá-los é anexando um grupo metil.

A metilação da histona lisina e da arginina é regulada dinamicamente em genes individuais por meio do recrutamento de enzimas chamadas metiltransferases e desmetilases. Elas catalisam a adição ou a remoção de grupos metil. Os resíduos de lisina nas histonas podem ser metilados com um, dois ou três metils, sem afetar sua carga. A arginina pode ser mono ou dimetilada. A metilação não afeta as ligações iônicas entre as histonas e o DNA, mas cria marcas que podem ser identificadas por proteínas co-reguladoras. Nas células diferenciadas, as porções inativas do genoma são divididas entre diferentes formas de cromatina repressiva. As estruturas repressivas com uma estrutura compacta não são acessíveis às enzimas que podem catalisar a transcrição do DNA em RNA. Elas podem afetar grandes regiões dos cromossomos. A mistura firmemente empacotada de DNA e histonas forma uma estrutura chamada cromatina.

A estrutura e a função da cromatina são moduladas por proteínas que estão associadas a ela. O controle inadequado da estrutura da cromatina pode levar ao DM1, ao câncer e a muitas outras doenças. Um grupo de proteínas que pode fazer isso se combina para formar um complexo que é importante no desenvolvimento de plantas e animais. As proteínas Polycomb 1 e 2 (PRC1 e PRC2) podem formar estruturas complexas que reprimem a transcrição. É essencial que a transcrição dos genes apropriados seja desligada e ligada nos momentos apropriados para que o embrião se desenvolva adequadamente e se torne um bebê saudável e, posteriormente, um bebê, uma criança e um adulto.

Uma parte da PRC2 é o intensificador da subunidade catalítica EZH23. É uma histona metiltransferase. Ela catalisa a metilação da histona número 3 na arginina número 27 (H3K27). Isso leva ao silenciamento transcricional dos genes-alvo. Outras proteínas do grupo polycomb se ligam à H3K27, formando o estado repressivo da cromatina. A superexpressão do EZH2 ocorre em muitos tipos de câncer e está relacionada à tumorigênese, à metástase e a um prognóstico ruim. O medicamento EPZ-6438 (tazemetostat) inibe o EZH2. Ele foi aprovado pelo FDA para o tratamento de sarcoma epitelioide em 2020.

Felizmente, os pesquisadores descobriram que esse mesmo medicamento é capaz de inibir o EZH2 nas células β que estão nas ilhotas pancreáticas. Elas sintetizam, armazenam e liberam insulina. No DM1, as células T do sistema imunológico destroem seletivamente as células β produtoras de insulina. Isso leva a uma dependência vitalícia da insulina para a sobrevivência. A principal função do EZH2 é catalisar a metilação da histona H3 de H3K27Me3, que inibe a transcrição de genes-alvo, como os genes supressores de tumor. O EZH2 também forma complexos com fatores de transcrição ou se liga diretamente aos promotores dos genes-alvo, levando à regulação das transcrições gênicas. Já se sabia que as células progenitoras ductais pancreáticas são uma fonte promissora para a regeneração de células β para DM1 devido à sua capacidade inerente de diferenciação. A supressão transcricional padrão controla rigidamente o potencial regenerativo. No estudo recente, as células exócrinas derivadas de doadores jovens e adultos com DM1 que foram tratados com tazemetostat tiveram uma mudança fenotípica em direção a uma identidade de célula semelhante à β. O direcionamento do EZH2 foi necessário para o potencial regenerativo das células β. As células ductais pancreáticas reprogramadas produziram insulina e secreção em resposta à administração de glicose1.

Esse não é o único desenvolvimento promissor no tratamento do diabetes. O Tirzepatide, vendido com o nome de Mounjaro, foi aprovado para o tratamento do diabetes tipo 2 (T2D) em 13 de maio de 2022. É uma combinação sintética de dois peptídeos chamados GLP-1 (peptídeo-1 semelhante ao glucagon) e GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose). Eles são chamados de hormônios incretina. Eles são secretados no intestino após o consumo de nutrientes. Eles estimulam a produção de insulina e a diminuição da concentração de glicose no sangue. Portanto, o trabalho continua, pois pesquisadores, médicos e até mesmo empresas farmacêuticas trabalham juntos para desenvolver tratamentos e curas para DM1, DM2 e muitas outras doenças.

Bibliografia

1 Al-Hasani, K. et al. EZH2 inhibitors promote β-like cell regeneration in young and adult type 1 diabetes donors. Signal Transduction and Targeted Therapy 9.1, Vol. 2, 2024. EZH2 inhibitors promote β-like cell regeneration in young and adult type 1 diabetes donors | Signal Transduction and Targeted Therapy (nature.com).
2 Nield, D. Diabetes Breakthrough: FDA-Approved Drugs Regenerate Insulin Production in 48 Hours. Science Alert, 9 Jan., 2024. Diabetes Breakthrough: FDA-Approved Drugs Regenerate Insulin Production in 48 Hours (msn.com).
3 Zhang, T. et al. Dysregulated lipid metabolism blunts the sensitivity of cancer cells to EZH2 inhibitor. EBioMedicine Vol. 77, 2022. Dysregulated lipid metabolism blunts the sensitivity of cancer cells to EZH2 inhibitor - eBioMedicine (thelancet.com).