Una vacuna personalizada basada en tecnología de ARNm (denominada mRNA-4157) fue capaz de curar un melanoma mortal cuando se administró con un fármaco de inmunoterapia (Keytruda®, también conocido como pembrolozumab) que ya había sido aprobado para tratar varios tipos de cáncer.1-4 Se trata de la misma tecnología que se utilizó para fabricar las vacunas COVID-19 de Moderna/Lonza (mRNA-1273) y Pfizer/BioNTech (BNT162b2). El ARNm autorreplicante codifica proteínas producidas por el virus causante del COVID-19 o por el tipo específico de células de melanoma de los pacientes con cáncer. Tienen un ácido nucleico modificado (1-metil-pseudouridina) que aumenta la traducción del ARNm en las proteínas antigénicas y ayuda a evitar la sobreactivación perjudicial del sistema inmunitario innato. Ambas vacunas están encapsuladas con nanopartículas lipídicas que protegen el ARNm de su degradación en la sangre o el hígado antes de que llegue al virus o a las células cancerosas. Además, Moderna y Pfizer siguen desarrollando vacunas con las que se espera curar otros tipos de cáncer. Estas vacunas se dirigen a antígenos asociados a tumores (AAT) y antígenos específicos de tumores (AET). Las biopsias tomadas de las muestras tumorales de un paciente pueden utilizarse para encontrar y atacar los AAT y los AET específicos del paciente. Estos estimulan respuestas inmunitarias mediadas por células que son capaces de eliminar o reducir el tamaño y la metástasis de los tumores. Este tratamiento personalizado evita los efectos secundarios nocivos observados con fármacos más antiguos que se administraban para tratar el cáncer, con un éxito limitado. Al mismo tiempo, Keytruda® ayuda al sistema inmunitario del paciente a reconocer mejor las células cancerosas y eliminarlas.

Es decir, un sistema inmunitario sano y equilibrado examina constantemente el organismo y elimina las células que reconoce como extrañas, ya estén infectadas por un virus o se hayan vuelto cancerosas. Sin embargo, es importante que el sistema inmunitario no se vuelva demasiado hiperactivo y ataque a las células y tejidos sanos y no infectados. Para ello, debe ser capaz de distinguir entre lo propio y lo ajeno. Es decir, nuestras propias células tienen proteínas específicas en su superficie que nuestras células inmunitarias reconocen como propias. No las destruyen.

Así pues, se han identificado y caracterizado las células inmunitarias presentes en los tumores malignos. Esto incluye moduladores y mecanismos inmunitarios, como los inhibidores del punto de control de la muerte celular programada-1 (programmed cell death-1, PD-1 o PD-L1), a los que se podría apuntar terapéuticamente.5 El receptor PD-1 (o PD-L1) (también conocido como CD279) se encuentra en la superficie de las células T activadas. Es una parte importante de nuestra protección natural contra el cáncer a través de un ciclo de inmunidad contra el cáncer. Este ciclo permite que el sistema inmunitario tenga una respuesta anticancerosa y elimine las células cancerosas. En primer lugar, las células dendríticas capturan las células tumorales que tienen antígenos de superficie celular mutados. En segundo lugar, las células dendríticas ceban las células T con el antígeno tumoral, activando así las células T citotóxicas. En tercer lugar, las células T activadas se desplazan hasta el tumor y se infiltran en su entorno. En cuarto lugar, las células T activadas reconocen las células cancerosas y se unen a ellas. En quinto lugar, las células T efectoras unidas liberan citotoxinas, que inducen la apoptosis de las células cancerosas a las que se dirigen. Por último, las células cancerosas que mueren liberan más antígenos asociados al tumor, lo que propaga aún más el ciclo de inmunidad y mata más células cancerosas. Sin embargo, esta respuesta debe regularse adecuadamente para mantener el equilibrio entre el reconocimiento y la destrucción apropiados de los tumores y la sobreestimulación inapropiada de las respuestas inmunitarias, que puede provocar daños en las células y los tejidos normales y sanos. La vía de señalización PD-1 (o PD-L1) es una parte esencial de esta regulación.

El receptor PD-L1 se encuentra en la superficie de las células T activadas.6 Sus ligandos, PD-L1 y PD-L2, se expresan ampliamente en la superficie de las células dendríticas y otras células inmunitarias. PD-L1 y PD-L2 son proteínas del punto de control inmunitario que actúan como factores coinhibidores. Pueden detener o limitar el desarrollo de la respuesta de las células T. La interacción entre PD-L1 y PD-L2 con su receptor asociado garantiza que el sistema inmunitario se active solo en el momento adecuado. Esto minimiza la probabilidad de una inflamación autoinmune crónica. Sin embargo, las células tumorales pueden explotar esta vía de control inmunitario para eludir la detección e inhibir la respuesta inmunitaria. El PD-L1 se sobreexpresa con frecuencia en las células tumorales o en las células no transformadas del microambiente tumoral. El PD-L1 de las células tumorales puede unirse a los receptores PD-1 de las células T activadas. Esto inhibe las células T citotóxicas. Estas células T desactivadas permanecen inhibidas en el microambiente tumoral.

La inmunoterapia contra el cáncer pretende superar la capacidad de las células cancerosas para resistir las respuestas inmunitarias y estimular los mecanismos propios del organismo que le permiten seguir siendo eficaz contra el cáncer. Recientemente, las terapias con anticuerpos monoclonales contra PD1 y PD-L1 han mostrado resultados prometedores. Entre ellos se encuentra Keytruda®.

Aunque Keytruda® por sí solo tiene éxito en el tratamiento de muchos pacientes con melanoma, no todos responden igual de bien. Para ellos se realizó un ensayo clínico en el que se combinó Keytruda® con la vacuna de ARNm que se llama mRNA-4157.1-3 En ese estudio, el 78.6% de los que recibieron la vacuna personalizada y Keytruda® estaban libres de cáncer a los 18 meses. No se han notificado efectos secundarios graves de la vacuna experimental. Los efectos secundarios leves más frecuentes son fatiga, dolor en el lugar de la inyección y escalofríos.

Pronto se iniciará un ensayo clínico de fase 3 y están previstos otros para tratar otros tipos de cáncer, incluido el de pulmón. Según la Sociedad Americana del Cáncer, el melanoma representa aproximadamente el 1% de todos los cánceres de piel, pero causa la mayoría de las muertes por esta causa. En EE.UU. se diagnosticarán unos 100,000 nuevos melanomas y casi 8,000 personas morirán por esta causa.

Mientras tanto, la FDA ha aprobado una vacuna contra el VRS para personas mayores de 60 años y la Organización Mundial de la Salud puso fin a la emergencia de salud pública preocupante causada por la pandemia de COVID-19, debido a la elevada inmunidad de la población por infección, vacunación o ambas.7-8

Notas

1 Moderna. (2023). Moderna and Merck Announce mRNA-4157 (V940), an Investigational Individualized Neoantigen Therapy, in Combination with KEYTRUDA® (Pembrolizumab), Demonstrated Superior Recurrence-Free Survival in Patients with High-Risk Stage III/IV Melanoma Following Complete Resection versus KEYTRUDA. Abril, 16.
2 Merck. (2023). Moderna and Merck Announce mRNA-4157 (V940), an Investigational Individualized Neoantigen Therapy, in Combination With KEYTRUDA® (pembrolizumab), Demonstrated Superior Recurrence-Free Survival in Patients With High-Risk Stage III/IV Melanoma Following Complete Resection Versus KEYTRUDA. Abril, 16.
3 Bafaloukos, D. et al. (2023). Evolution and progress of mRNA vaccines in the treatment of melanoma: future prospects. Vaccines. Vol. 11, art. 636. Marzo, 13.
4 Keytruda. A breakthrough immunotherapy that may help you face cancer.
5 Liu, J. et al. (2021). PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors in tumor immunotherapy. Frontiers in Pharmacology. Vol. 12, art. 731798.
6 Qiu, Y. et al. (2021). Activated T cell-derived exosomal PD-1 attenuates PD-L1-induced immune dysfunction in triple-negative breast cancer. Oncogene. Vol. 40, p. 4992-5001.
7 Middleton, J. (2023). FDA approves vaccine for adults 60 years and over. American Family Physician Blog. Mayo, 8.
8 World Health Organization. (2023). Statement on the fifteenth meeting of the IHR (2005) Emergency Committee on the COVID-19 pandemic. Mayo, 5.