La respuesta a la infección por el virus SARS-CoV-2 depende en gran parte de la salud del sistema inmunológico neuroendocrino. Un sistema inmunológico humano adecuadamente equilibrado y armonioso puede eliminar el virus después de que detecta la proteína pico (spike, S) u otros antígenos virales. Sin embargo, el envejecimiento y la inflamación crónica de bajo grado pueden conducir a un sistema inmunológico desequilibrado que no puede eliminar el virus. Con frecuencia, esto se ve agravado por afecciones o morbilidades subyacentes. Los contaminantes ambientales y las partículas muy pequeñas son especialmente dañinos.1 Entonces, los objetivos de este artículo son:

  • Describir el sistema inmunológico humano y mostrar cómo está vinculado con los sistemas nervioso y endocrino.

  • Describir cómo las infecciones y las vacunas entrenan al sistema inmunológico para prevenir la COVID-19.

  • Describir que un sistema inmunológico desequilibrado puede causar enfermedades graves y la muerte en su respuesta patológica a la infección por el virus SARS-CoV-2.

  • Proporcionar una actualización sobre lo que sabemos sobre algunos efectos persistentes de la COVID-19 en los niños.

Los sistemas inmunitarios innato y adquirido están vinculados con los sistemas nervioso y endocrino

El pensamiento reduccionista mira al sistema inmunológico como si estuviera aislado del sistema neuroendocrino. Esto puede resultar útil de muchas formas, pero debemos recordar que, en realidad, forma parte de los sistemas endocrino y nervioso. Los pensadores sistémicos describen un sistema inmunológico neuroendocrino. Los vínculos entre el sistema inmunológico y el sistema nervioso central son evidentes en los efectos psicológicos a largo plazo que tiene en muchos. La infección por el virus SARS-CoV-2 e incluso el aislamiento social pueden afectar las interacciones entre los sistemas inmunológico, nervioso y endocrino. Cuando la infección conduce a casos graves de COVID-19, las células inmunitarias secretan altos niveles de citocinas, que activan el eje hipotalámico-pituitario-adrenocortical (HPA) del sistema neuroendocrino, que produce niveles letales de glucocorticoides.2 Incluso nuestros huesos forman parte de este sistema. Es decir, la médula ósea produce células madre hematopoyéticas que pueden diferenciarse en células inmunes. Esto incluye células mieloides (monocitos, macrófagos, neutrófilos, basófilos, eosinófilos, eritrocitos, glóbulos rojos, megacariocitos, plaquetas y células dendríticas) y células linfoides (células T, células B y células asesinas naturales o células AN). Por ahora, centrémonos en el sistema inmunológico.

En muchas personas, el sistema inmunológico innato detecta la infección viral y estimula el sistema inmunológico adquirido. Las células de memoria se producen para que nuestro sistema inmunológico pueda reconocer futuras infecciones. Cuando se vacuna a una persona, la proteína del pico viral (S) ingresa a la sangre. El sistema inmunológico innato lo detecta y activa el sistema inmunológico adquirido, produciendo una inmunidad duradera. Entonces, cuando una persona inmunizada se expone al virus de una persona infectada, su sistema inmunológico destruirá el virus una vez que ingrese al torrente sanguíneo. Sin embargo, mientras el virus está en la nariz de la persona inmunizada, esta puede contagiar a otras personas besándolas, tosiendo, estornudando, hablando o cantando cerca de ellas. Es decir, el virus del SARS-CoV-2 se transmite principalmente por gotitas respiratorias, con una ruta de transmisión fecal-oral posible, pero no probada. Se une al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE-2) en la parte externa de las membranas celulares de la nariz, los pulmones, el corazón y muchas otras partes del cuerpo. Es crucial para la salud del corazón y los pulmones.3 Tras la infección, el período medio de incubación es de unos 4 a 5 días antes de la aparición de los síntomas.4 Aproximadamente el 97.5% de los pacientes sintomáticos desarrollan síntomas dentro de los 11.5 días posteriores a la infección. Al ser admitidos en el hospital, los pacientes con COVID-19 suelen tener fiebre y tos seca. Algunos pacientes también experimentan dificultad para respirar, dolor muscular o articular, dolor de cabeza, mareos, diarrea, náuseas y pueden toser sangre. Dentro de los 5-6 días posteriores al inicio de los síntomas, la carga viral del SARS-CoV-2 alcanza su punto máximo. Los casos graves de COVID-19 progresan a síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), en promedio alrededor de 8 a 9 días después del inicio de los síntomas.4 Sin embargo, un sistema inmunológico sano y equilibrado puede evitar que las infecciones virales se conviertan en COVID-19.

Cómo las infecciones y las vacunas pueden entrenar al sistema inmunológico para prevenir la COVID-19

El primer paso para activar el sistema inmunológico es que los macrófagos y las células dendríticas (CD) detecten la infección.5 Estas células centinelas detectan el ARN viral y los antígenos proteicos, como la proteína pico (S). Los macrófagos en nuestros tejidos activan nuestro sistema inmunológico innato. Hay diferentes tipos de macrófagos: osteoclastos en los huesos, células de Kupffer en el hígado y células gliales en el cerebro. Los macrófagos matan las células infectadas y los patógenos invasores, como el virus SARS-CoV-2 que causa la COVID-19. También secretan productos bioquímicos llamados citocinas que activan otras células inmunes. Las citocinas incluyen factor de necrosis tumoral (FNT), interleucinas (IL) IL-1, IL-6, IL-8 e IL-12. Las CD activan el sistema inmunológico adquirido, también conocido como sistema inmunológico adaptativo. Tanto los macrófagos tisulares como las CD están hechas de precursores llamados monocitos. Los monocitos se producen en la médula ósea, circulan en la sangre y entran en los tejidos.

Entonces, el sistema inmunológico humano tiene una respuesta inicial rápida a la infección que es innata y no necesita entrenamiento. En todos los animales existen sistemas inmunes innatos similares. Existe una inmunidad innata basada en células que consiste en glóbulos blancos (también conocidos como leucocitos) y una variedad de productos bioquímicos en los fluidos corporales, anteriormente llamados humores. Los tres tipos de leucocitos son granulocitos (neutrófilos, eosinófilos y basófilos), monocitos y linfocitos (linfocitos T y linfocitos B). Las células infectadas mueren por fagocitosis utilizando un subgrupo de leucocitos que circulan en el torrente sanguíneo como monocitos. Se convierten en macrófagos, que posteriormente ingresan a los tejidos durante la inflamación.

Las CD son un linaje distinto de fagocitos mononucleares. Se especializan en presentar antígenos a las células T mientras inician y controlan la inmunidad. Las CD activan y condicionan las células T específicas del virus. Conectan la inmunidad innata y adaptativa y tienen funciones adicionales en la configuración de la respuesta inmune a patógenos, vacunas y tumores. Las CD son células con muchos brazos largos y delgados. Se encuentran en todo el cuerpo, pero son particularmente abundantes en las interfaces entre los entornos externos e internos. Esto incluye la piel y el revestimiento de la nariz, los pulmones y el tracto gastrointestinal, donde se encuentran en una ubicación ideal para encontrar patógenos invasores. Las CD pueden migrar al torrente sanguíneo y llegar a los tejidos infectados. Cuando detectan una célula etiquetada que es dañina, se activan. Ingieren y descomponen los diversos componentes de la célula. Contienen proteasomas, que catalizan la hidrólisis de proteínas marcadas con ubiquitina. Los pequeños fragmentos de péptidos producidos por la hidrólisis se transportan a la superficie de las CD, donde se mantienen en su lugar mediante un antígeno leucocitario humano (ALH), también llamado proteína del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). Las CD marcadas luego migran a un ganglio linfático donde encuentran células T que tienen un receptor coincidente que se une al complejo HLA-péptido. Las CD se unen a las células T GD4+ y se convierten en células presentadoras de antígenos (CPA). Tenga en cuenta que la GD es un tipo de proteína llamada grupo de diferenciación. Funciona como un correceptor para los receptores de células T.

Las CD clásicas (CDc) procesan antígenos y presentan células. Tienen alta actividad fagocítica cuando son células inmaduras y alta capacidad productora de citocinas cuando maduran. Pueden moverse de los tejidos a las zonas de células T y células B de los órganos linfoides. Las CDc regulan las respuestas de las células T tanto en el estado estacionario como durante la infección. Por lo general, son de corta duración y son reemplazados por precursores transmitidos por la sangre. Las CD plasmacitoides (CDP) se diferencian de las CDc en que viven más tiempo y algunas de ellas portan reordenamientos característicos de inmunoglobulinas. Están presentes en la médula ósea y en todos los órganos periféricos. Los CDP responden a la infección viral con una producción masiva de interferones de tipo I (IFN). Sin embargo, también pueden actuar como CPA para controlar las respuestas de las células T.

Una diferencia importante entre las células B y T es que las células B reconocen los antígenos en su forma nativa, mientras que las células T reconocen los antígenos que se han procesado en fragmentos de péptidos que forman complejos con MHC en la superficie de las APC. Las células T reconocen este complejo mediante el uso de sus receptores de células T (RCT) afines. Por otro lado, los antígenos activan la señalización del receptor de células B. Esto da como resultado la internalización, procesamiento y presentación del antígeno a los linfocitos T en el contexto de las proteínas de la superficie celular de la familia CMH de clase II. El reconocimiento de dicho antígeno procesado por el RCT induce la formación de una asociación estable, o sinapsis, entre los dos tipos de células, lo que da como resultado la transmisión de las señales necesarias para regular la respuesta de las células B.6

Para producir tantos tipos diferentes de inmunoglobulinas, las células B mezclan y combinan los segmentos variables, de diversidad y de unión (V, D y U) que están codificados por diferentes segmentos de genes. Cuando una célula B se encuentra con una APC, ingiere el antígeno. El antígeno se muestra junto con una proteína HLA II que se une a las células CD4+ que secretan citocinas, que estimulan la proliferación de células B. Algunas células B tienen núcleos relativamente grandes y producen muchas copias de sus anticuerpos. Otras células B son células de memoria de larga duración. Otro subtipo de células B produce anticuerpos IgM de menor afinidad. Forman pentámeros y se unen a las superficies de las bacterias. Esto produce agregados que son atacados y destruidos por macrófagos. La mayoría de las células B se distribuyen en los tejidos de todo el cuerpo, incluidos los ganglios linfáticos, al igual que las células T. Una fracción más pequeña de células B circula a través de los vasos sanguíneos. Las células B activadas se eliminan en el hígado y el bazo, por lo que solo sobreviven unos días. Las células B vírgenes, que no han estado expuestas a antígenos y células B de memoria, están protegidas y viven mucho más tiempo. Cuando una persona con un sistema inmunológico sano es infectada por un virus, una bacteria o un organismo patógeno, algunas de las células B producen anticuerpos que pueden persistir durante meses o años, dependiendo de cuánto tiempo se requiera protección contra el patógeno productor de antígeno.7 A continuación, las células B específicas de patógenos persisten en un estado de reposo. Circulan en el cuerpo y pueden reactivarse para producir más anticuerpos cuando una persona se vuelve a infectar. Sin embargo, estos dos tipos de células B producen anticuerpos diferentes. La clase o isotipo suele cambiar. Ya no es la clase de IgM que se produjo inicialmente. La afinidad del anticuerpo por el antígeno patógeno es mucho más fuerte que en la respuesta inmune inicial. La memoria inmunitaria incluye no solo el anticuerpo que se produce, sino también las células B y T que se combinan rápidamente para producir más anticuerpos. Esto repite y magnifica las respuestas inmunes previamente exitosas.7

Las células T y B vírgenes que expresan IgM e IgD son activadas por un antígeno en la respuesta primaria de anticuerpos, ya sea directamente o después de ser procesadas por una célula dendrítica.7 Dependiendo de cómo se preparen, las células T activadas se convierten en uno de varios tipos de células T auxiliares (células Ta), como Ta1, Ta2 o Ta17. Cada uno de ellos produce un repertorio distinto de citocinas. Las células Ta1 secretan IFN-γ, las células Ta2 secretan IL-4 y las células Ta17 secretan TGF-β. Además, la activación de las células T conduce a la producción de células T de memoria (TM). Las señales de las células T inducen la proliferación de células B y el cambio de clase. Las células B y Th activadas también pueden establecer los lugares donde aumentará la afinidad del anticuerpo por el antígeno. Las células Ta dentro de los centros germinales son diferentes a los primeros subconjuntos de células Ta. Secretan IL-21 además de otras citocinas. Las células plasmáticas de larga duración y las células B de memoria se producen en los centros germinales. Expresan isotipos de inmunoglobulinas que reflejan el tipo de Th que se utilizó en el cebado inicial. Aparecen diferentes clases de anticuerpos en los compartimentos de memoria. Están especializados en eliminar tipos específicos de patógenos. Esto se basa en las interacciones iniciales entre las células T y dendríticas.7

Las células AN son muy citotóxicas, por lo que deben regularse cuidadosamente en un sistema inmunológico saludable. Son componentes cruciales del sistema inmunológico innato, pero también influyen en las respuestas inmunitarias adaptativas. Las células AN interactúan con muchos tipos diferentes de células para influir en su destino. Las porciones externas de las membranas celulares de las células a las que se dirige contienen diferentes tipos de receptores. Algunos activan y otros desactivan las células AN. Las citocinas como el FNT-α, el ARN bicatenario vírico y los IFN pueden activarlos. Los gránulos de las células AN liberan perforina y enzimas proteolíticas, que forman poros en las membranas de las células invasoras. Esto las mata catalizando la hidrólisis de sus proteínas. Las células AN también eliminan las propias células del cuerpo que se vuelven malignas o se infectan con virus, o cualquier otra célula que esté marcada con IgG.

Los vertebrados tienen una inmunidad adquirida que proporciona una respuesta más lenta pero sostenible. El sistema inmunológico innato reconoce el ARN en los virus mediante sensores de ARN.8 Estos sensores activan la transcripción de ADN, lo que aumenta la producción de citocinas, quimiocinas e interferón tipo 1 (1 IFN), la primera línea de defensa contra los virus. Las quimiocinas atraen a los glóbulos blancos a los sitios de las infecciones, como las fosas nasales y los pulmones. Los IFN de tipo I activan vías de señalización que conducen a la biosíntesis de proteínas antivirales que restringen una mayor infección por virus en muchas personas. Sin embargo, las proteínas no estructurales del virus SARS-CoV-2 pueden interferir con la señalización del IFN. Además, algunas personas producen altos niveles de citocinas proinflamatorias. Esto atrae a varias células inmunes (neutrófilos, macrófagos y células T) de la circulación sanguínea al tejido infectado. Esto puede provocar daño alveolar difuso, daño capilar, daño de la barrera vascular, daño multiorgánico y, en última instancia, la muerte. Entonces, la COVID-19 es como el SARS y MERS. Son enfermedades que están mediadas por una tormenta de citocinas.8

Un sistema inmunológico innato debidamente equilibrado recluta células inmunitarias en el sitio de la infección, identifica y elimina sustancias extrañas y activa el sistema inmunológico adaptativo. También identifica una proteína característica en virus y otros organismos patógenos. Esta proteína característica se llama antígeno. La proteína S es fuertemente antigénica en el SARS-CoV-2 y otros coronavirus. Los antígenos lo adhieren a la superficie de células inmunitarias específicas, que lo presentan al sistema inmunológico adaptativo para su destrucción. El sistema inmunológico innato no tiene memoria y no ofrece una resistencia específica contra los organismos que han invadido al huésped en el pasado. Para ello, se necesita el sistema inmunológico adaptativo. Es activado por el sistema inmunológico innato y tiene tres tipos de células principales: células B, células T GD4+ y células T GD8+.9

Los macrófagos tragan y digieren las bacterias, así como las células muertas y moribundas. Los linfocitos B son glóbulos blancos defensivos que se producen en la médula ósea. Producen anticuerpos que reconocen los antígenos que dejan los macrófagos y posteriormente ceban o activan los linfocitos T que se producen en la glándula del timo. Cuando una persona se expone por primera vez a un antígeno, pueden pasar algunos días o más para producir suficientes linfocitos T nuevos para destruir todos los virus (u otros agentes infecciosos, como las bacterias) que tienen ese antígeno. Si uno tiene un sistema inmunológico eficaz, por lo general puede desarrollar inmunidad a muchas enfermedades infecciosas, aunque nunca haya sido vacunado. Por ejemplo, al menos el 98% de las personas que han estado expuestas al virus SARS-CoV-2 en China no murieron. Deben haber tenido un sistema inmunológico suficientemente eficiente. En el proceso de desarrollar una inmunidad, el cuerpo retiene algunos linfocitos T que se denominan células de memoria. Cuando la misma persona se expone al mismo agente infeccioso nuevamente más adelante en la vida, las células T de memoria lo identifican y estimulan a los linfocitos B para que produzcan anticuerpos para atacar y eliminar el virus, la bacteria u otro agente infeccioso. Sin embargo, en personas con un sistema inmunológico comprometido, puede ser difícil o imposible desarrollar inmunidad a un nuevo virus u otro agente infeccioso. Por lo tanto, los hombres de edad avanzada, así como las personas con enfermedades cardiovasculares o diabetes, tienen un mayor riesgo de mortalidad causada por el virus SARS-CoV-2. Curiosamente, la mortalidad debida al SARS-CoV-2 es casi nula para los niños de 0 a 4 años, a pesar de que los más pequeños no tienen un sistema inmunológico completamente desarrollado. En contraste, los niños pequeños son más vulnerables al virus de la influenza que los niños mayores y los adultos jóvenes.

El sistema inmunológico adaptativo o adquirido actúa después de ser estimulado por el sistema innato. Las CD maduras en el sistema inmunológico innato forman sinapsis inmunológicas con las células T que tienen la glicoproteína de superficie de las células GD4. Entonces, se llaman células T GD4+. Hay dos tipos principales de células T: GD4+, que supervisan la respuesta inmunitaria y las células GD8+, que realizan gran parte de la destrucción real. La respuesta inmune adaptativa se inicia mediante interacciones específicas entre células dendríticas maduras cargadas con antígeno y células T GD4+ vírgenes en los ganglios linfáticos. Las células dendríticas vinculan los sistemas inmunológico innato y adaptativo. Engullen patógenos y toxinas exógenos, los cortan en pedazos y los presentan a las células T. Para hacer esto correctamente, deben poder distinguir entre el yo y el no yo. Entonces, mientras nuestros cerebros ayudan a establecer nuestras identidades personales con el mundo exterior, el sistema inmunológico establece nuestras identidades internas. La inmunidad adaptativa utiliza células Ta productoras de citocinas. Las células Ta vírgenes son estimuladas por células presentadoras de antígeno (APC) que tienen antígenos afines en su superficie. Las células vírgenes se diferencian en dos tipos diferentes de células Ta, Ta1 y Ta2. Las células Ta1 secretan interferón-γ (IfN-γ) y promueven la inmunidad celular. Las células GD4+ Ta2 producen las citocinas IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, mientras que producen inmunidad humoral. Un pequeño porcentaje de las células adquiere y retiene una memoria de uno o más antígenos de los virus y microorganismos invasores. Esto nos permite montar respuestas rápidas y efectivas a ellos después de haber estado expuestos una vez antes.

El sistema inmunológico adaptativo utiliza glóbulos blancos llamados linfocitos. El cuerpo humano adulto tiene alrededor de 2 billones de linfocitos, que constituyen el 20-40% de todos los glóbulos blancos. La sangre periférica contiene 20 a 50% de ellos como linfocitos circulantes. El resto se mueve dentro del sistema linfático. Las células asesinas naturales (AN) son grandes y granulares. Los linfocitos más pequeños son las células T y B. Hay tres clasificaciones generales de células T citotóxicas GD8+: células vírgenes, células de memoria central y células de memoria efectoras. Las células T ingenuas aún no han sido expuestas a su antígeno afín, pero las células de memoria sí. Las células T de memoria pueden reconocer bacterias, virus y células cancerosas. Las células de memoria central expresan las citocinas CCR7 e IL-2. Las células T de memoria efectora (TME) expresan las citocinas efectoras IFNγ e IL-4. Pueden residir de forma permanente o con bajas tasas de recambio en tejidos periféricos y células migratorias que pueden moverse desde la periferia hacia la sangre. Además, las células TME reconocen y destruyen rápidamente las células diana infectadas, conteniendo así nuevas infecciones. También existe una red de anticuerpos en el sistema inmunológico. Están conectados a otros anticuerpos y antígenos. Siempre se producen anticuerpos, incluso en ausencia de infección. Ayudan a definirse a uno mismo. Cada día, alrededor de 100 precursores de células inmunes ingresan al timo y se someten a varias divisiones celulares para producir entre 107 y 108 células T.

Las células T producen proteínas de la superficie celular llamadas inmunoglobulinas o Ig. Las Ig tienen dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras que están unidas por enlaces disulfuro. Cada cadena está formada por dominios estructurales llamados dominios Ig. Estos dominios de 70-100 residuos de aminoácidos se clasifican como variables, de unión o constantes. Están hechos de tres tipos de genes, que codifican las regiones de constante, diversidad y unión. Es decir, parte de una molécula de Ig tiene una estructura muy similar a otras Ig de su clase. Esto se llama región constante. Hay cinco tipos de cadenas pesadas de mamíferos: α, δ, ε, γ y μ. Producen los anticuerpos IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. La región constante se une con la región variable o de diversidad de la Ig, que se encuentra en la parte exterior del brazo en forma de Y. Tiene una estructura única que le da a la molécula de anticuerpo su individualidad antigénica y está codificada por genes de diversidad. Estas regiones únicas se denominan regiones determinantes de complementariedad (RDC). Definen los idiotipos o la especificidad de unión al antígeno de los anticuerpos. Se hacen más de un millón de idiotipos. Aquellos que se unen a los antígenos propios están marcados para su destrucción. Aquellos que se unen a antígenos extraños sobreviven y producen células B y T de memoria. Solo alrededor del 5% de las células T sobreviven al proceso de selección que elimina las células que reconocen los autoantígenos y las unen estrechamente. Existe una tolerancia impulsada por la selección (auto-tolerancia) que ayuda a establecer un tipo de equilibrio u homeostasis. Si el proceso de eliminación se vuelve demasiado indulgente, algunas de las células T que se reconocen a sí mismas sobreviven y matan algunas de las células del propio cuerpo, lo que provoca una enfermedad autoinmune. Si el proceso de eliminación se vuelve demasiado severo, algunas de las células T que reconocen los patógenos invasores morirían y el cuerpo podría sucumbir a la enfermedad. Esta homeostasis está controlada, en parte, por las células T reguladoras (células Treg), cuyo desarrollo y maduración está controlado por el factor de crecimiento transformante-β (TGF-β). Por lo tanto, la señalización alterada de TGF-β puede predisponer a las personas a respuestas alérgicas a los antígenos que pueden estar presentes en el medio ambiente y los alimentos.

A lo largo de nuestra vida, nuestro sistema inmunológico atraviesa diferentes estados de homeostasis. Cuando estamos en el útero de nuestra madre, tenemos un sistema inmunológico subdesarrollado que usa principalmente células Ta2 en lugar de las células Ta1 que usamos como adultos. Nacemos con un conjunto de células inmunitarias, que producen muchos anticuerpos y antígenos. Después de que nacemos y estamos expuestos a diferentes antígenos del medio ambiente, nuestro sistema inmunológico adaptativo (adquirido) se adapta creando diferentes repertorios de anticuerpos. Los mensajeros químicos se comunican entre las células y los tejidos para ayudar a realizar los cambios necesarios en respuesta a los cambios en nuestro entorno interno. Entonces, hay una red en la que los antígenos producen anticuerpos, que producen más anticuerpos. El sistema inmunológico adaptativo hace esto, pero lleva algo de tiempo. Entonces, como se mencionó anteriormente, el sistema inmunológico innato responde más rápido y activa los cambios apropiados en el sistema inmunológico adaptativo. Los receptores tipo Toll, los receptores tipo NOD y las células dendríticas los unen. Entonces, la red inmunológica consta de nodos (células y tejidos) conectados por mensajeros químicos (quimiocinas, citocinas y receptores). El pensamiento reduccionista del siglo XX identificó los nodos y los mensajeros químicos. El pensamiento sistémico del siglo XXI agregó un énfasis en las relaciones entre los componentes, cómo se comunican y cómo están organizados. La respuesta inmunológica de una persona debe mantenerse en equilibrio para mantener la salud. Esto se hace a través de una red de moléculas de coseñalización. Está coordinado por una red de interacciones ligando-receptor en la superficie celular, con capacidades tanto coestimuladoras como coinhibidoras. La dirección y el resultado de las respuestas inmunitarias se deciden mediante estas interacciones de red complicadas y, a menudo, compensatorias. Cuando el sistema inmunológico está desequilibrado, la infección viral puede causar COVID-19.

Maneras en que un sistema inmunológico desequilibrado puede causar enfermedades graves y la muerte en su respuesta patológica infección por el virus SARS-CoV-2

Cuando el virus SARS-CoV-2 infecta células que expresan ACE2 y la proteasa transmembrana, serina 2, se producen muchas copias en las células huésped.4 Luego, se libera el virus, lo que hace que la célula huésped muera por una forma altamente inflamatoria de muerte celular llamada piroptosis. Se liberan patrones moleculares asociados a daños (PMAD), como ATP, ácidos nucleicos y oligómeros ASC. ASC también se conoce como proteína tipo mota asociada a la apoptosis que contiene DRC (domino de reclutamiento caspase) y PYCARD (pyrina plus DRC) motivos estructurales. Es la proteína adaptadora del inflamasoma clave en la respuesta inmune innata.10 Los PMAD son reconocidos por las células epiteliales vecinas, las células endoteliales y los macrófagos alveolares que producen citocinas y quimiocinas proinflamatorias (incluidas IL-6, IL-10, proteína inflamatoria de macrófagos 1α (PIM1α), PIM1β y PIM1). Estas proteínas atraen monocitos, macrófagos y células T al sitio de la infección. Esto conduce a más inflamación y un ciclo de retroalimentación proinflamatoria. En una respuesta inmune defectuosa, las células inmunes se acumulan en los pulmones, provocando una sobreproducción de citocinas proinflamatorias, que eventualmente dañan la infraestructura pulmonar. La tormenta de citocinas resultante circula a otros órganos, lo que provoca daños en múltiples órganos. También es posible que los anticuerpos no neutralizantes producidos por las células B puedan potenciar la infección por SARS-CoV-2 mediante una potenciación dependiente de anticuerpos. Por otro lado, un sistema inmunológico sano atrae células T específicas del virus al sitio de la infección poco después de la inflamación inicial. Las células T eliminan las células infectadas antes de que el virus se propague. Los anticuerpos neutralizantes en un sistema inmunológico equilibrado y armonioso pueden bloquear las infecciones virales. Los macrófagos alveolares reconocen los virus neutralizados y las células moribundas y los eliminan mediante fagocitosis. La infección por el virus se elimina con poco o ningún daño pulmonar y se previene la COVID-19.10

Sin embargo, no somos máquinas. No todas las personas son idénticas. Algunas personas están inmunodeprimidas o tienen una enfermedad autoinmune, en la que su sistema inmunológico está hiperactivo. Algunos tienen una enfermedad autoinmune tan grave que tienen que tomar rituximab para matar todas las células B circulantes en su cuerpo. Tienen un alto riesgo de contraer enfermedades infecciosas. No se sabe si les ayudaría una vacuna COVID-19. Además, atravesamos muchos cambios a lo largo de nuestras propias vidas.11 Curiosamente, los niños no son tan vulnerables a los efectos potencialmente mortales de la infección por el virus SARS-CoV-2. Hasta el 7 de abril de 2021, solo el 0.0167% de todas las muertes por COVID-19 en los EE. UU. estaban en el grupo de edad de 0 a 4 años, a pesar de ser aproximadamente el 6% de la población total.12, 13 Aun así, hay efectos persistentes en algunos.

Maneras en que un sistema inmunológico desequilibrado puede causar la muerte en su respuesta patológica a la infección viral

Aunque son menos susceptibles a la COVID-19, los niños pequeños y las personas mayores son más susceptibles a enfermedades graves causadas por infecciones que otros grupos de edad.11 Los bebés (menores de un año) tienen un sistema inmunológico sesgado hacia la tolerancia después de estar protegidos en el útero de sus madres. Su sistema inmunológico está formado por células con fenotipos en su mayoría ingenuos que comienzan a madurar después de estar expuestas al medio ambiente. El sistema inmunológico de las personas muy mayores se caracteriza por la pérdida de células inmunitarias y una diversidad reducida de genes receptores variables en las células B y las células T. Además, muchas personas mayores en los EE. UU. y muchos otros países desarrollados sufren de inflamación crónica de bajo grado debido a la obesidad y otros factores.14

Los niños menores de 5 años tienden a ser asintomáticos o tener síntomas leves cuando se infectan con el virus SARS-CoV-2.15 Por lo tanto, muchos de ellos no son identificados ni diagnosticados como infectados por el virus. Tienden a tener una poderosa respuesta inmune innata y rara vez tienen enfermedades subyacentes u obesidad. El período de incubación promedio en los niños parece ser más largo que en los adultos. Los niños tienen tasas más bajas de hospitalización. Entre los niños, los bebés tienen el mayor porcentaje de hospitalización. Los casos mortales y potencialmente mortales se observan principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes. En un estudio de 48 niños, el 83% tenía comorbilidades, todos ingresaron en unidades de cuidados intensivos y la tasa de letalidad fue del 4.2%.15

Aun así, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha reconocido que la COVID-19 a veces puede causar una enfermedad prolongada, incluso en adultos jóvenes y niños sin condiciones médicas crónicas subyacentes. Como se describió en mi artículo anterior, algunos también padecen una enfermedad rara pero grave llamada síndrome inflamatorio multisistémico en niños.16 Además, a algunos niños se les ha diagnosticado covid de larga duración. Una teoría es que el covid prolongado puede ser similar o estar relacionado con el síndrome de fatiga crónica, una condición caracterizada por un cansancio extremo y persistente que no puede explicarse por otra condición médica. Algunos niños experimentan dificultades para pensar, recordar, procesar información nueva o prestar atención. Otros informan intolerancia ortostática, lo que significa que pueden desarrollar síntomas que empeoran cuando cambian de posición, como sentarse o pararse. Entonces, aunque la gran mayoría de los niños corren poco o ningún peligro de desarrollar COVID-19, algunos sí lo están. Los únicos ensayos clínicos de las vacunas COVID-19 que se han completado se realizaron en personas de 16 años o más. Por lo tanto, los niños más pequeños aún no están siendo vacunados, a menos que sean parte de un ensayo clínico iniciado recientemente.

Notas

1 Burgio, E. (2021). La primera pandemia del Antropoceno. Wall Street International. Marzo, 20.
2 Raony, I. et al. (2020). Psycho-neuroendocrine-immune interactions in Covid-19: Potential impacts on mental health. Frontiers in Immunology. Vol. 11. Art. 1170.
3 Smith, R. (2021). Vacunas basadas en tecnología de ARN moderna. Wall Street International. Enero, 17.
4 Tay, M. Z. (2020). The trinity of Covid-19: immunity, inflammation and intervention. Nature Reviews Immunology. Vol. 20, pp. 363-374.
5 Kumar, S. y Jack, R. Origin of monocytes and their differentiation to macrophages and dendritic cells. Journal of Endotoxin Research. Vol. 12, pp. 278-284.
6 Harnett, M. M. (2006). B cells spread and gather. Science. Vol. 312, p. 709.
7 Tarlinton, D., Good-Jacobson, K. (2013). Diversity among memory B cells: Origin, consequences and utility. Science. Vol. 341, pp. 1205-1211.
8 Hooseine, A. et al. (2020). Innate and adaptive immune responses against coronavirus. Biomedicne & Pharmacology. Vol. 132. Art. 110859.
9 Sette, A. y Crotty, S. (2021). Adaptive immunity to SARS-CoV-2 and Covid-19. Cell. Vol. 184, pp. 861-869.
10 Compan, V. et al. (2015). Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD forms specks but does not activate Caspase-1 in the absence of NLRP3 during macrophage swelling. The Journal of Immunology. Vol. 194, pp. 1261-1273.
11 Brodin, P. y Davis, M. M. (2017). Human immune system variation. Nature Reviews Immunology. Vol. 17, pp. 21-29.
12 CDC. (2021). Provisional Covid-19 deaths: focus on ages 0-18 years. Abril, 7.
13 CDC. Resident population, by age, sex, race, and Hispanic origin: United States, selected years 1950–2012.
14 Smith, R. (2020). Can aging be reversed? Science is a process of continuous improvement. Wall Street International. Diciembre, 24.
15 Perikleous, E. et al. (2000). Coronavirus global pandemic: An overview of current findings among pediatric patients. Pediatric Pulmonology.
16 Smith, R. (2021). En respuesta a la pandemia de COVID-19. Wall Street International. Abril, 17.