El sistema nervioso central (SNC) es vulnerable a los virus; muchos de ellos llegan a alcanzar el cerebro, como el virus del herpes, los arbovirus, el sarampión, la influenza (gripe común) y el VIH, entre otros. Los coronavirus también pueden actuar en el SNC y es por eso que, ante esta pandemia de COVID-19, con un número tan elevado de afectados, se ha visto la aparición de afecciones neurológicas. El 36% de los afectados por COVID-19 presentan manifestaciones neurológicas.

Los coronavirus pueden penetrar en el SNC y afectan tanto a las neuronas como a las células gliales que rodean y protegen a las neuronas (una propiedad conocida como neurotropismo); los coronavirus inducen diversas patologías neurológicas (neurovirulencia). Con respecto a la similitud del SARS-CoV-2 (coronavirus causante de COVID-19) con el SARS-CoV-1 (causante de la epidemia de 2006-2007), se postula que el SARS-CoV-2 se acumula principalmente en el epitelio nasal (neurotropismo, conduce a la anosmia o pérdida de olfato) y en el tracto respiratorio inferior. La aparición de síntomas tempranos en forma de pérdida de olfato (anosmia), alteración del equilibrio o marcha alterada (ataxia) y convulsiones, debe considerarse como manifestación neurológica del COVID-19.

Específicamente, los coronavirus pueden cruzar la barrera que protege al cerebro, llamada barrera hematoencefálica. A partir de ahí, pueden infectar de diversas maneras a las neuronas: existe la infección directa de las células que recubren los vasos sanguíneos (células endoteliales que forman parte de la barrera hematoencefálica), también la infección puede cruzar a través de regiones permeables de la barrera y llegar a la neurona e infectar a las de células que tienen licencia para cruzar esa barrera. Sin embargo, es poco probable que el COVID-19 pueda atravesar la barrera hematoencefálica, debido a su gran tamaño. El acceso más probable es a través del nervio olfatorio o del nervio trigémino, lo que explicaría la prevalencia de anosmia en esta pandemia.

El mecanismo inicial de infección parece ser el reconocimiento y fusión por parte de la proteína S denominada espiga (spike) de la superficie del SARS-CoV-2 con el receptor para la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en humanos; esta última expresada en el endotelio capilar del cerebro y multitud de órganos. En relación con esta información, recientemente se ha demostrado la presencia de SARS-CoV-2 en muestras de autopsias a nivel del SNC en los revestimientos endoteliales en las áreas adyacentes a las áreas necróticas en pacientes enfermos de COVID-19. Además, se ha aislado SARS-CoV-1 del tejido cerebral con edema neuronal y degeneración a partir de autopsias. Todo esto se ha llevado a cabo con métodos de inmunohistoquímica, hibridación in situ y confirmación microscópica electrónica de la infección viral de neuronas.

La hipótesis sobre las propiedades de neuroinvasión y neurovirulencia del SARS-CoV-2 se basan en las siguientes evidencias:

  • Plausibilidad biológica extrapolada de la participación del SNC por otros virus respiratorios.

  • Evidencia de daño neurológico por coronavirus en otras especies.

  • Modelos animales de infección del SNC por coronavirus humanos.

  • Existencia de complicaciones neurológicas por otros coronavirus.

  • Pacientes con COVID-19 que han presentado manifestaciones neurológicas.

Los pacientes con COVID-19 tienen dificultad respiratoria y, algunas veces, no pueden respirar espontáneamente. Además, pueden mostrar signos neurológicos como dolor de cabeza, náuseas y vómitos. La evidencia creciente muestra que los coronavirus no siempre se limitan al tracto respiratorio, sino que también pueden invadir el SNC y causar enfermedades neurológicas. En este sentido, el SARS-CoV-1 que es el coronavirus humano más estrechamente relacionado con el actual, se ha visto en cerebros de pacientes y animales experimentales, donde el tronco encefálico estaba gravemente infectado; recientemente el SARS-CoV-2 se ha llegado a identificar en el líquido cefalorraquídeo en pacientes enfermos con COVID-19.

Estudios anteriores han demostrado la capacidad de este virus para causar la muerte neuronal en ratones a través de la invasión del SNC por la placa cribiforme del etmoides (hueso que separa el cerebro de las fosas nasales) y la posterior invasión de las neuronas. Los coronavirus pueden propagarse a través de las sinapsis (conexiones entre las neuronas), desde las neuronas del nervio olfativo hasta el centro cardiorrespiratorio que regula la función respiratoria y cardiaca (localizado en el tronco encefálico); desde allí llegan a los pulmones a través de la médula, terminando en las neuronas ubicadas en el pulmón para su control respiratorio (teoría de la propagación sináptica). Esto también sugiere que el neurotropismo del SARS-CoV-2 puede contribuir a la insuficiencia respiratoria, es decir, esta es consecuencia de la previa infección nerviosa o contribuye a su gravedad. Según el virus ingrese en el cuerpo a través de los nervios o el pulmón, producirá diferentes características clínicas con diferentes resultados en el paciente infectado. Este camino de propagación ha sido descrito en muchos virus e incluso en priones, penetrando en el sistema nervioso central a través del sistema nervioso periférico (nervios). Aquí vale la pena señalar el papel del nervio trigémino (el encargado de la sensibilidad de la cara principalmente) en la entrada al SNC; se han reportado casos de conjuntivitis con COVID-19 y la presencia sin síntomas de SARS-CoV-2 en la superficie ocular, aunque esto solo se ha especulado como ruta de salida del virus.

En el corto tiempo después del brote, se ha demostrado que, al igual que el SARS-CoV-1, el SARS-CoV-2 aprovecha el receptor ACE2 para penetrar en las células. En el cerebro, este receptor se expresa en neuronas, células gliales y células endoteliales; está particularmente presente en el tronco encefálico y en las regiones responsables de la regulación de las funciones cardiorrespiratorias. Una vez dentro del tejido neuronal, la interacción de SARS-CoV-2 con los receptores ACE2 expresados en las neuronas puede iniciar un ciclo de gemación o división viral acompañado de daño neuronal sin que exista una inflamación sustancial, como se vio con el SARS CoV-1 en el pasado. Esto explicaría la ligereza de los síntomas en una gran cantidad de casos de COVID-19. Con respecto a la participación de las células endoteliales, recientemente se ha puesto énfasis en la denominada tormenta de citoquinas (proteínas que median la inflamación y respuesta inmune) y la neuroinflamación, aumentando la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y facilitando las trombosis.

Desde otro punto de vista, se han identificado varios coronavirus mediante técnicas serológicas en una amplia variedad de patologías neurológicas, como la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis múltiple y la neuritis óptica. Se ha observado la persistencia viral del Nidovirus (un coronavirus) en el SNC incluso años después de su infección. También los coronavirus 229E, 293 y OC43 se han aislado del líquido cefalorraquídeo y el cerebro de pacientes con esclerosis múltiple. Se estudia si la respuesta inmune después de la infección podría participar en la inducción o exacerbación de brotes de esclerosis múltiple en individuos susceptibles. Estos hallazgos respaldan la idea de las reinfecciones aparentes de pacientes con COVID-19 que pasaron la enfermedad llegando a tener pruebas negativas y vuelven a sufrirla con o sin síntomas neurológicos, debido a la persistencia del virus en el tejido neural, donde permanecen indetectables para las pruebas habituales, como ocurre con la infección por el virus de herpes varicela zoster y otros virus.

Con todo, cabe pensar que el SARS-CoV-2 no es un virus puramente respiratorio y el sistema nervioso juega un papel no solamente pasivo en la infección, sino que contribuye a la respuesta sistémica observada en el COVID-19, incluso a los problemas respiratorios. Así mismo, podría quedar de forma latente en ganglios y otras zonas del sistema nervioso, pudiendo provocar enfermedades neurológicas a largo plazo (años después de haber superado la enfermedad. Además, el daño neurológico sufrido durante la infección puede poner en marcha mecanismos fisiopatológicos comunes a otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad del Parkinson y el Alzheimer, entre otras. Deberemos esperar el paso de los años para comprobar estas hipótesis y continuar investigando con la intensidad con la que lo estamos haciendo en el momento actual.