Un nuevo estudio demuestra que es posible curar la diabetes de tipo 1 (T1D) utilizando dos fármacos que la FDA ya ha aprobado para el tratamiento de sarcomas1-2. Este estudio demostró cómo pueden regenerarse las células productoras de insulina en el páncreas. Los fármacos llamados GSK126 y Tazemetostat (Taz) tratan el cáncer silenciando el gen que codifica una enzima clave, llamada Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2)3.

La diabetes afecta a unos 400 millones de personas en todo el mundo y es responsable del 9,9% de las muertes1. Está causada por la destrucción de las células β productoras de insulina de los islotes de Langerhans del páncreas. Esto provoca una incapacidad para regular adecuadamente la glucosa en sangre y una dependencia de la insulina. Los tratamientos actuales ayudan a controlar los niveles de glucosa en sangre, pero no evitan, ralentizan ni invierten la disminución de las células β secretoras de insulina. Aun así, podría ser posible trasplantar un páncreas o islote completamente nuevo. Sin embargo, hay escasez de donantes disponibles. Incluso cuando se dispone de un donante, son necesarios medicamentos inmunosupresores. Pueden provocar efectos secundarios muy adversos.

Así pues, es interesante que haya surgido un enfoque totalmente nuevo para tratar la T1D. La idea es corregir el defecto que existe, no en el genoma, sino en el epigenoma. Es decir, nuestro genoma (todos nuestros genes) no es un plano, sino una parte de un sistema dinámico más amplio que permite que los genes apropiados (ADN) se transcriban en ARN mensajero (ARNm) y luego se traduzcan en proteínas. Para que un organismo sobreviva, debe ser capaz de adaptarse a los cambios de su entorno. Para ello, los genes, el ARNm y las proteínas pueden activarse o desactivarse mediante una capa de control que se encuentra por encima del genoma, como complemento de la genética. Esta capa se denomina epigenoma. La epigenética es el estudio de cómo el comportamiento y el entorno provocan cambios que afectan al funcionamiento de los genes. Una forma de controlar la transcripción del ADN es a través de las proteínas histonas cargadas positivamente, que envuelven el ADN de doble cadena y neutralizan alrededor del 50% del mismo. Si el ADN cargado negativamente no estuviera rodeado de histonas, el ADN no podría compactarse en el pequeño espacio que ofrece el núcleo celular, debido a la repulsión electrostática. Los residuos de arginina y lisina de las histonas constituyen objetivos idóneos para una parte del control epigenético de la transcripción. Una forma de modificarlos es añadiéndoles un grupo metilo.

La metilación de las histonas lisina y arginina se regula dinámicamente en genes individuales mediante el reclutamiento de enzimas denominadas metiltransferasas y desmetilasas. Estas enzimas catalizan la adición o eliminación de grupos metilo. Los residuos de lisina de las histonas pueden metilarse con uno, dos o tres metilos, sin afectar a su carga. La arginina puede ser mono o dimetilada. La metilación no afecta a los enlaces iónicos entre las histonas y el ADN, pero crea etiquetas que pueden ser identificadas por las proteínas correguladoras. En las células diferenciadas, las porciones inactivas del genoma se dividen entre diferentes formas de cromatina represiva. Las estructuras represivas con una estructura compacta no son accesibles a las enzimas que pueden catalizar la transcripción del ADN en ARN. Pueden afectar a grandes regiones de los cromosomas. La mezcla fuertemente empaquetada de ADN e histonas forma una estructura denominada cromatina. La estructura y la función de la cromatina están moduladas por proteínas asociadas a ella. Un control inadecuado de la estructura de la cromatina puede provocar T1D, cáncer y muchas otras enfermedades. Un grupo de proteínas que pueden hacer esto se combinan para formar un complejo que es importante en el desarrollo de plantas y animales. Las proteínas Polycomb 1 y 2 (PRC1 y PRC2) pueden formar estructuras complejas que reprimen la transcripción. Es esencial que la transcripción de los genes apropiados se apague y se encienda en los momentos adecuados para que un embrión se desarrolle correctamente hasta convertirse en un bebé sano y, posteriormente, en un lactante, un niño y un adulto.

Una parte de PRC2 es el potenciador de la subunidad catalítica EZH23. Es una histona metiltransferasa. Cataliza la metilación de la histona número 3 en la arginina número 27 (H3K27). Esto provoca el silenciamiento transcripcional de los genes diana. Otras proteínas del grupo polycomb se unen a la H3K27 que forma el estado represivo de la cromatina. La sobreexpresión de EZH2 se da en muchos tipos de cáncer y está correlacionada con la tumorigénesis, la metástasis y un mal pronóstico. El fármaco EPZ-6438 (tazemetostat) inhibe EZH2. Fue aprobado por la FDA para el tratamiento del sarcoma epitelioide en 2020.

Afortunadamente, los investigadores han descubierto que este mismo fármaco es capaz de inhibir EZH2 en las células β que se encuentran en los islotes pancreáticos. Éstas sintetizan, almacenan y liberan insulina. En la T1D, las células T del sistema inmunitario destruyen selectivamente las células β productoras de insulina. Esto conduce a una dependencia de por vida de la insulina para sobrevivir. La función principal de EZH2 es catalizar la metilación de la histona H3 de H3K27Me3, que inhibe la transcripción de genes diana, como los genes supresores de tumores. EZH2 también forma complejos con factores de transcripción o se une directamente a los promotores de genes diana, lo que lleva a regular la transcripción de genes. Ya se sabía que las células progenitoras ductales pancreáticas son una fuente prometedora de regeneración de células β para la T1D debido a su capacidad inherente de diferenciación. La supresión transcripcional por defecto controla estrechamente el potencial regenerativo. En un estudio reciente, las células exocrinas derivadas de donantes jóvenes y adultos con T1D tratadas con Tazemetostat mostraron un cambio fenotípico hacia una identidad celular similar a la de las células β. El tratamiento de EZH2 fue necesario para el potencial regenerativo de las células β. Las células ductales pancreáticas reprogramadas produjeron insulina y secreción en respuesta a la administración de glucosa1.

Este no es el único avance prometedor en el tratamiento de la diabetes. La tirzepatida, comercializada con el nombre de Mounjaro, fue aprobada para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 (T2D) el 13 de mayo de 2022. Se trata de una combinación sintética de dos péptidos denominados GLP-1 (péptido similar al glucagón-1) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa). Se denominan hormonas incretinas. Se segregan en el intestino tras consumir nutrientes. Estimulan la producción de insulina y la disminución de la concentración de glucosa en sangre. Así pues, el trabajo continúa, ya que investigadores, médicos e incluso empresas farmacéuticas colaboran para desarrollar tratamientos y curas para la T1D, la T2D y muchas otras enfermedades.

Notas

1 Al-Hasani, K. et al. (2024). EZH2 inhibitors promote β-like cell regeneration in young and adult type 1 diabetes donors. Signal Transduction and Targeted Therapy.
2 Nield, D. (2024). Diabetes Breakthrough: FDA-Approved Drugs Regenerate Insulin Production in 48 Hours. Science Alert.
3 Zhang, T. et al. (2022). Dysregulated lipid metabolism blunts the sensitivity of cancer cells to EZH2 inhibitor. EBioMedicine.