Vacunas basadas en tecnología de ARN moderna

Dos vacunas contra la COVID-19 han sido aprobadas para uso de emergencia por la FDA en los EE. UU. y una por la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) en el Reino Unido. Ambas están basadas en tecnología ARNm (BNT162b2 por Pfizer/BioNTech y mRNA-1273 por Moderna/Lonza). Contienen un ARNm autorreplicante que codifica la proteína pico (S) completa que el virus SARS-CoV-2 usa para unirse a los receptores ACE-2 en las membranas de las células huésped en la nariz, los pulmones, el corazón y muchas otras partes del cuerpo.¹ Ambas requieren una dosis de refuerzo, 30 días después de la primera vacunación. El ARNm de ambas vacunas tiene un ácido nucleico modificado (1-metil-pseudouridina) que aumenta la traducción del ARNm en la proteína S y ayuda a evitar la sobreactivación dañina del sistema inmunológico innato. Ambas vacunas están encapsuladas con nanopartículas lipídicas y tuvieron una eficacia superior al 90% en los ensayos clínicos de fase 2/3.

La vacuna Moderna se puede almacenar a -20 ^oC en congeladores que están ampliamente disponibles en consultorios médicos y farmacias para las vacunas que se usan actualmente, como la de varicela. También se puede almacenar en el refrigerador hasta por 30 días. La vacuna de Pfizer debe almacenarse a -75 ^oC. Ambas vacunas ya se están produciendo en masa. Es de esperar que hasta 40 millones de dosis (suficientes para 20 millones de personas) estén listas para su distribución a finales de este mes. Se está dando prioridad a las personas más vulnerables (ancianos y trabajadores sanitarios). Además, se ha demostrado que las candidatas a vacunas que se basan en diferentes tecnologías son seguras y eficaces, incluso en personas mayores de 70 años. Afortunadamente, no ha habido casos de amplificación dependiente de anticuerpos (antibody dependent enhancement, ADE) de la infectividad viral o la gravedad de los síntomas en ninguno de estos ensayos clínicos. Además, no se observó ADE en un anticuerpo monoclonal, bamlanivimab,² recientemente aprobado por la FDA para el tratamiento de la COVID-19.

Otras vacunas importantes utilizan un virus del resfriado atenuado (adenovirus) para producir la proteína S que activa la respuesta inmunitaria deseada. Los chinos tienen uno (CoronaVac) que se ha entregado a miembros del ejército chino y a otros durante meses.^{3, 4} Se demostró que es seguro y eficaz en un ensayo clínico reciente.⁴ Otra (Sputnik V) se está administrando en Rusia a algunos de sus militares y los grupos más expuestos (médicos, trabajadores de la salud, maestros y trabajadores sociales.^{5, 6} Ahora hay disponibles millones de dosis.

Los vectores de adenovirus son preeminentes para inducir una fuerte respuesta de células T. Se han utilizado para producir tres vacunas diferentes contra el ébola que se administraron a más de 60,000 personas, así como dos medicamentos contra el cáncer para más de 30,000 personas. La vacuna Sputnik V, llamada Gam-COVID-Vac Lyo, se encuentra actualmente en dos ensayos clínicos los EE. UU.⁷ En uno de ellos, las personas recibirán un placebo o una dosis. En el otro ensayo, se les administrará placebo o dos dosis.

Oxford y AstraZeneca desarrollaron otras dos vacunas candidatas que utilizan vectores de adenovirus (ChAdOx1 nCoV-19 y AZD1222)⁸ y Johnson & Johnson (JNJ-78436735).⁹ Además, ya existen procedimientos validados para fabricar miles de millones de dosis de esta vacuna de forma segura y económica.¹⁰ El socio de Oxford y AstraZeneca, está listo para producir 3,000 millones de dosis de su vacuna en 2021. Se descubrió que la vacuna candidata AZD1222 tiene un 90% de efectividad cuando se administra como media dosis, seguida de la dosis completa al menos seis meses después.¹¹ Su eficacia fue del 62% cuando se administró en dos dosis completas. Parece ser mejor tolerada en adultos mayores que en adultos más jóvenes y tiene una inmunogenicidad similar en todos los grupos de edad (18-55 años, 56-69 años y ≥70 años) después de la segunda dosis. Una limitación importante es que nadie en el estudio tenía enfermedades o debilidades crónicas sustanciales.¹²

Por lo tanto, varios tipos de vacunas contra la COVID-19 están cada vez más disponibles. Pueden ser mucho más efectivas que las vacunas contra la influenza estacional.¹³ Las primeras vacunas que están ampliamente disponibles en los EE. UU. utilizan tecnología moderna de ARNm. Esta tecnología tiene mucho potencial no solo como vacunas, sino también como curas para otras enfermedades.

Aunque las vacunas generalmente se consideran preventivas, también pueden curar enfermedades. Una vacuna es algo que estimula el sistema inmunológico de una persona para producir inmunidad a una enfermedad específica, protegiendo a la persona de esa enfermedad. Por ejemplo, los tumores producen antígenos específicos, muy parecidos a los virus y organismos patógenos. Muchas posibles vacunas contra el cáncer estimularían el sistema inmunológico de una persona, haciendo que se dirija al antígeno tumoral (tumor antigen, TA). Los TA son importantes en la iniciación, progresión y metástasis tumorales. ¹⁴ Pueden incluir antígenos asociados con tumores (tumor associated antigens, TAA) y antígenos de tumores específicos (tumor specific antigen, TSA). Entonces, las vacunas de ARNm entregarían información genética que codifica los TA. Además, el ARNm recolectado de las muestras de tumores de un paciente puede usarse para encontrar y apuntar a los TA específicos del paciente.¹⁵ El objetivo es identificar cada mutación somática única en la muestra de tumor de un paciente individual.¹⁶ Entonces, las vacunas contra el cáncer de neoepítopo se pueden diseñar racionalmente. Las vacunas terapéuticas contra el cáncer deben estimular respuestas inmunitarias mediadas por células que sean capaces de eliminar o reducir el tamaño y la metástasis de los tumores. Por lo tanto, las vacunas de ARNm podrían potencialmente usarse en enfermedades infecciosas y cáncer. A diferencia de las vacunas basadas en virus transgénicos, el ARNm no es infeccioso. No hay riesgo de que mute. La inmunidad antiviral no es un problema, por lo que se puede administrar repetidamente. Por último, se pueden producir millones de vacunas de ARNm de forma rápida y económica. Entonces, los investigadores están desarrollando vacunas de ARNm que pueden curar muchos tipos de cáncer. Pueden insertarse en células dendríticas (CD) que se han aislado de la sangre de un paciente. Es decir, las CD son activadores clave de una respuesta inmune adecuada. Vinculan los sistemas inmunitarios innato y adquirido, provocando respuestas contra los TA. Hay varios ensayos clínicos de vacunas de ARNm contra una variedad de tumores.¹⁶

Algunas vacunas contra el cáncer utilizan ARNm que codifican los TA específicos del propio paciente para activar sus CD inmaduras.¹⁷ Luego, las CD se vuelven a colocar en el paciente, iniciando así respuestas inmunes protectoras. Con la ayuda del diseño asistido por computadora, se descubrirán nuevos TA más potentes y se prepararán ARNm óptimos. Es decir, el ARNm no solo codificará un TA, sino que también unirá regiones no traducidas (untranslated regions, UTR) a los extremos 5' y 3'. Esto maximiza la traducción del ARNm en el TA deseado.

Una asistencia técnica que se está convirtiendo en el principal objetivo del diseño y desarrollo de vacunas contra el cáncer es la mucina-1 aberrantemente glicosilada (MUC-1).¹⁸ Se trata de una glicoproteína transmembrana que se encuentra en la superficie de casi todas las células epiteliales. Se encuentra en la superficie apical de la mayoría de las células epiteliales glandulares, incluidas las de la glándula mamaria, pulmón, páncreas, riñón, tracto reproductivo femenino y estómago. La MUC-1 aberrantemente glicosilada se asocia con cánceres humanos. La MUC-1 correctamente glicosilada ayuda a formar una barrera física que lubrica y protege los tejidos epiteliales normales y media la comunicación intercelular. Sin embargo, la expresión aberrante de MUC-1 ocurre en el cáncer de esófago, gástrico, de mama, de ovario y de vejiga. Es especialmente prominente en las células de cáncer de mama. La MUC-1 aberrantemente glicosilada es un TSA bien conocido en tumores de células epiteliales.¹⁸ Es un objetivo de la inmunoterapia adoptiva para el tratamiento del cáncer de páncreas.¹⁹

Entre 2007 y 2012, 42 pacientes con cáncer de páncreas no resecable o recurrente fueron tratados en el Departamento de Cirugía Digestiva y Oncología Quirúrgica (Departamento de Cirugía II) de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yamaguchi.¹⁹ Esta terapia no fue un ensayo clínico, sino un tratamiento médico aprobado como atención médica avanzada por el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón. El adenocarcinoma de páncreas es la cuarta causa principal de muerte por cáncer en todo el mundo y tiene una tasa de supervivencia general a 5 años de solo el 6%. Aún no se ha encontrado una terapia adecuada para el cáncer de páncreas y la mayoría de los pacientes mueren dentro de un año del diagnóstico. La inmunoterapia tiene una ventaja sobre la radiación y las quimioterapias: actúa específicamente contra el tumor sin dañar el tejido normal. La mucina 1 (MUC-1) se sobreexpresa de forma incompleta glicosilada en el cáncer de páncreas. Los linfocitos T citotóxicos (cytotoxic T lymphocytes, CTL) reconocen las moléculas MUC-1. Se pueden utilizar para todos los pacientes con cáncer que expresan el antígeno MUC-1. Las CD son potentes células presentadoras de antígenos para inducir respuestas inmunes. La gemcitabina (GEM), que es un agente quimioterapéutico estándar para el cáncer de páncreas, puede mejorar las respuestas a algunas vacunas. El tratamiento con GEM sensibiliza las líneas celulares de carcinoma pancreático humano contra la destrucción mediada por CTL. Para crear una terapia más eficaz para el cáncer de páncreas, las CD maduras se transfectaron con ARNm de MUC-1 (MUC-1-CTL). Estos CTL se indujeron mediante cocultivo con una línea celular de cáncer de páncreas humano y luego con interleucina-2. Los pacientes fueron tratados con GEM, mientras que los MUC-1-DC se inyectaron por vía intradérmica y los MUC-1-CTL se administraron por vía intravenosa. La mediana de supervivencia fue de 13.9 meses. La tasa de supervivencia a 1 año fue del 51.1%. De 42 pacientes, un paciente tuvo respuesta completa (2.4%), tres pacientes tuvieron respuesta parcial (7.1%) y 22 pacientes tuvieron enfermedad estable (52.4%).¹⁹

También se están logrando avances en el tratamiento del cáncer de pulmón. CureVac AG, en Alemania, probó su ARNm, llamado CV9201.²⁰ Está basado en la tecnología RNActive®. Su ARNm codifica cinco antígenos específicos del cáncer de pulmón de células no pequeñas (non-small cell lung cancer, NSCLC). Los antígenos tumorales que se seleccionaron se basaron en su papel en la causa de NSCLC, su aparición en células malignas y su capacidad para inducir la producción de una respuesta inmune adecuada, la producción de CTL o anticuerpos específicos de antígeno. En un ensayo clínico de fase I/IIa, los pacientes de CPCNP recibieron cinco inyecciones intradérmicas de CV9201 (400 a 1600 μg de ARNm). Era seguro y ayudó a algunos de los pacientes a vivir más de lo esperado. Las tasas de supervivencia a 2 y 3 años fueron del 26.7% y el 20.7%, respectivamente. Los resultados deberían conducir a una mayor investigación clínica.²⁰

Existe otra estrategia antiviral interesante que se basa en ARN que se produce mediante la tecnología CRISPR. CRISPR es un mecanismo de defensa natural que utilizan las bacterias para evitar que se infecten con virus. ²¹ Para hacer esto, las bacterias usan las partes de sus genomas que contienen secuencias de bases que se repiten muchas veces, con secuencias únicas entre las repeticiones. Se denominan «repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas» o CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats). Mantienen fragmentos de genomas virales en el ADN bacteriano para que puedan reconocer los virus y defenderse de futuras infecciones. Los científicos e ingenieros han aprendido a usar CRISPR para editar genes (ADN) y crear nuevos tipos de ARN, llamados CRISPR ARN o ARNcr. CRISPR se está utilizando para mejorar la producción de ganado y mariscos, crear mejores modelos animales de enfermedades, ayudar en el desarrollo de vacunas mejoradas y nuevos medicamentos y, tal vez, para erradicar la malaria finalmente. También se puede utilizar en el campo de la biología sintética para crear organismos completamente nuevos y puede ser capaz de traer de vuelta especies extintas, como el mamut lanudo. Se ha pronosticado que CRISPR se convertirá en una de las tecnologías clave que formarán parte de la cuarta revolución industrial.²¹

Existe una nueva estrategia antiviral basada en CRISPR, llamada PAC-MAN (CRISPR profiláctico antiviral en células humanas), que se dirige al ARNm del virus SARS-CoV-2.²² Se utilizó para fabricar ARN CRISPR (ARNcr) que se dirigía al virus de la influenza H1N1 o a más del 90% de los 1087 coronavirus secuenciados recientemente.²² La tecnología PAC-MAN se combinó con la bioinformática para preparar un posible tratamiento para la COVID-19.²³ Primero, identificaron regiones conservadas en el ARN del SARS-CoV-2. Luego, diseñaron varios ARNcr que se dirigieron a los diferentes coronavirus que se han identificado y secuenciado hasta la fecha. Una ventaja clave de esta tecnología es que se puede adaptar para tratar múltiples coronavirus. Podría usarse un solo cóctel que contenga diferentes ARNcr que se dirijan a regiones conservadas en coronavirus. Su análisis computacional predijo que solo tres ARNcr podrían ser suficientes para atacar los coronavirus que causan el SARS, MERS y la COVID-19. Mediante el uso de varios ARNcr, las mutaciones que emergen podrían ser fácilmente dirigidos. La tecnología PAC-MAN puede incluso aplicarse a otros virus que infectan a animales, como los murciélagos, que representan una amenaza futura. PAC-MAN podría utilizarse para preparar tratamientos potenciales antes de que ocurra otra pandemia.²²

Una pregunta clave sobre cualquier vacuna contra la COVID-19 es cuánto tiempo será efectiva. Si es como la vacuna contra la gripe (influenza), solo será efectiva durante un año, pues la inmunidad disminuye con el tiempo. Lo mismo podría pasar con la COVID-19. Aunque parece ser raro, algunas personas contraen COVID-19 dos veces.²⁴ Aunque hubo sospechas de reinfecciones ya en abril, el primer caso confirmado se informó el 24 de agosto. Desde entonces, se han confirmado al menos otras 24 reinfecciones, pero eso es una subestimación. Aun así, esa es una fracción muy pequeña de los casi 70 millones de casos que han ocurrido en todo el mundo. Para que se confirme una reinfección, el paciente debe haber dado positivo al virus del SARS-CoV-2 dos veces con al menos un mes libre de síntomas de por medio.

Sin embargo, una segunda prueba también puede ser positiva simplemente porque el paciente tiene un residuo de ARN viral no replicante de su infección original. Es decir, el virus puede permanecer en el intestino, a veces causando diarrea, pero no aparece en la cavidad nasal durante la segunda prueba. Por lo tanto, es importante enfatizar que las personas asintomáticas pueden tener el virus y transmitirlo. De hecho, las personas asintomáticas son las principales transmisoras de COVID-19. Por lo tanto, la mayoría de las revistas científicas quieren ver dos secuencias de virus completas (de la primera y la segunda enfermedad) que sean lo suficientemente diferentes. Hasta ahora, no existe evidencia de que hayan surgido mutaciones que hagan que el virus sea más patógeno o que puedan ayudar al virus a evadir la inmunidad. El SARS-CoV-2 puede persistir durante meses dentro del intestino. Las infecciones persistentes pueden ayudar a explicar los síntomas extraordinariamente duraderos que afligen a algunos sobrevivientes de la COVID-19.²⁴

Factores políticos, económicos y sociales

Las vacunas por sí solas no acabarán con la pandemia de COVID-19 en los Estados Unidos, incluso si son seguras, eficaces y están ampliamente disponibles. La COVID-19 no es una simple enfermedad infecciosa. Se mueve fácilmente por nuestra sociedad.^{25, 26} Existen grupos de COVID-19 con afecciones preexistentes, como hipertensión, diabetes, enfermedades cardiovasculares, trastornos respiratorios y obesidad. Esto es impulsado por el racismo sistémico, la desconfianza en la ciencia, las mentiras de nuestro liderazgo y un sistema de salud fragmentado. Los trabajadores esenciales, pero mal pagados, incluyen a muchos afroamericanos, asiáticos, inmigrantes y comunidades étnicas minoritarias. Algunos de ellos se consideran imprescindibles, porque trabajan en mataderos y plantas de envasado de carne. Al mismo tiempo, ha surgido una crisis económica. Debemos revertir las profundas disparidades en las oportunidades económicas, el acceso a alimentos saludables y una buena educación. En contraste, el liderazgo político y la responsabilidad comunitaria del pueblo de Nueva Zelanda han sido ejemplares. La COVID-19 no tiene por qué ser un problema tan grande, como lo es en la mayoría de los países ricos.^{25, 26}

Glosario de términos

Anticuerpos: proteínas producidas por células inmunitarias que se unen a antígenos de un patógeno (como la proteína de pico en el virus SARS-CoV-2).
Antígenos: Partes de un patógeno (como la proteína de pico en el virus SARS-CoV-2) que induce la producción de anticuerpos en una célula huésped.
ARN: ácido ribonucleico (existen muchos tipos, como ARNm, ARN mitocondrial; tARN, ARN de transferencia; ARNr, ARN ribosómico, ARNlsc, ARN largo sin codificación; microARN; ARNip, ARN que interactúa con piwi; ARN-pri, ARN primario; miARNpre, ARN precursor; miARN, microARN; ARNhc, ARN de horquilla corta; ARNpi, pequeño ARN interferente; pARNn, pequeño ARN nucleolar).
ARNm: ARN mensajero, que se traduce en proteínas.
Células T: células inmunes producidas en la glándula del timo. En el proceso de desarrollar inmunidad, el cuerpo retiene algunas células T que se denominan células de memoria. Cuando la misma persona se expone al mismo agente infeccioso nuevamente más adelante en la vida, las células T de memoria lo identifican y estimulan a las células B para que produzcan anticuerpos para atacar y eliminar el virus u otro agente infeccioso.
Epítopo: La parte de un antígeno que se une a un anticuerpo, activando así el sistema inmunológico. También se conoce como determinante antigénico.
Neoepítopo: un nuevo epítopo que aparece en la superficie de una célula cancerosa.
Reacción en cadena de la polimerasa (RCP): una forma de amplificar (hacer muchas copias) de ADN mediante una reacción en cadena que es catalizada por una ADN polimerasa.
Receptor ACE-2: Enzima 2 convertidora de angiotensina que reduce la presión arterial. Es un receptor que está unido a las membranas celulares humanas. El virus SARS-CoV-2 que causa la COVID-19 infecta las células humanas al unirse a los receptores ACE-2.
Transcripción: proceso de transcripción de un fragmento de ADN en una molécula de ARNm.