Die Reaktion auf eine Infektion mit dem SARS-CoV-2-Virus hängt zu einem großen Teil von der Gesundheit des neuroendokrinen Immunsystems ab. Ein ausgewogenes und harmonisches menschliches Immunsystem kann das Virus eliminieren, nachdem es das Spike (S) Protein oder andere virale Antigene nachgewiesen hat. Altern und chronische, leicht entzündliche Erkrankungen können jedoch zu einem unausgeglichenen Immunsystem führen, das das Virus nicht eliminieren kann. Dies wird häufig durch Grunderkrankungen oder Morbiditäten verschärft. Umweltschadstoffe und sehr kleine Partikel sind besonders schädlich1. Die Ziele dieses Artikels sind also:

  • Beschreiben des menschliches Immunsystems und zeigen, wie es mit dem Nerven- und Hormonsystem zusammenhängt;
  • Beschreiben, wie Infektionen und Impfstoffe das Immunsystem trainieren, um Covid-19 zu verhindern;
  • Beschreiben, weshalb ein unausgeglichenes Immunsystem bei seiner pathologischen Reaktion durch das SARS-CoV-2-Virus schwere Krankheiten und Todesfälle verursachen kann;
  • Informieren über die anhaltenden Auswirkungen von Covid-19 bei Kindern.

Das angeborene und erworbene Immunsystem ist mit dem Nerven- und Hormonsystem verbunden

Das reduktionistische Denken betrachtet das Immunsystem so, als ob es vom neuroendokrinen System isoliert wäre. Dies mag in vielerlei Hinsicht nützlich sein, aber wir sollten uns daran erinnern, dass es tatsächlich Teil des endokrinen und des Nervensystems ist. Systemdenker beschreiben ein neuroendokrines Immunsystem. Die Verbindungen zwischen dem Immunsystem und dem Zentralnervensystem zeigen sich in den langfristigen psychologischen Auswirkungen, die es auf viele hat. Eine Infektion mit dem SARS-CoV-2-Virus, und sogar nur eine soziale Isolation, können die Wechselwirkungen zwischen dem Immunsystem, dem Nervensystem und dem endokrinen System beeinträchtigen. Wenn eine Infektion zu schweren Fällen von Covid-19 führt, scheiden Immunzellen hohe Mengen an Zytokinen aus, die die Hypothalamus-Hypophysen-Adenokortikal-Achse (HAA) des neuroendokrinen Systems aktivieren und tödliche Mengen an Glukokortikoiden produzieren2. Sogar unsere Knochen sind Teil dieses Systems. Das heißt, Knochenmark produziert hämatopoetische Stammzellen, die sich in Immunzellen differenzieren können. Dies umfasst myeloide Zellen (Monozyten, Makrophagen, Neutrophile, Basophile, Eosinophile, Erythrozyten, rote Blutkörperchen, Megakaryozyten, Blutplättchen und dendritische Zellen) und lymphoide Zellen (T-Zellen, B-Zellen und natürliche Killerzellen oder NK-Zellen). Konzentrieren wir uns zunächst auf das Immunsystem.

Bei vielen Menschen erkennt das angeborene Immunsystem eine Virusinfektion und stimuliert das erworbene Immunsystem. Gedächtniszellen werden produziert, damit unser Immunsystem zukünftige Infektionen erkennen kann. Wenn eine Person geimpft wird, gelangt das Virus Spike (S) -Protein ins Blut. Das angeborene Immunsystem erkennt es und aktiviert das erworbene Immunsystem, wodurch eine lang anhaltende Immunität entsteht. Wenn also eine immunisierte Person dem Virus einer infizierten Person ausgesetzt ist, zerstört ihr Immunsystem das Virus, sobald es in den Blutkreislauf gelangt. Während sich das Virus in der Nase der geimpften Person befindet, kann sie es durch Küssen, Husten, Niesen, Sprechen oder Singen in der Nähe auf andere übertragen. Das heißt, das SARS-CoV-2-Virus wird hauptsächlich durch Atemtröpfchen übertragen, mit einem möglichen, aber nicht nachgewiesenen fäkal-oralen Übertragungsweg. Es bindet an den Angiotensin-Converting-Enzym-2 (ACE-2) -Rezeptor am äußeren Teil der Zellmembranen in Nase, Lunge, Herz und vielen anderen Körperteilen. Es ist entscheidend für die Gesundheit von Herz und Lunge3. Nach der Infektion beträgt die mittlere Inkubationszeit etwa 4 bis 5 Tage vor dem Einsetzen der Symptome4. Etwa 97,5% der symptomatischen Patienten entwickeln innerhalb von 11,5 Tagen nach der Infektion Symptome. Patienten mit Covid-19 haben bei der Aufnahme ins Krankenhaus normalerweise Fieber und trockenen Husten. Einige Patienten haben auch Atembeschwerden, Muskel- und/oder Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen/Schwindel, Durchfall, Übelkeit und können Bluthusten verursachen. Innerhalb von 5 bis 6 Tagen nach Auftreten der Symptome erreicht die SARS-CoV-2-Viruslast ihren Höhepunkt. Schwere Covid-19-Fälle entwickeln sich durchschnittlich 8 bis 9 Tage nach Auftreten der Symptome zu einem akuten Atemnotsyndrom.

Wie Infektionen und Impfstoffe das Immunsystem trainieren können, um Covid-19 zu verhindern

Der erste Schritt bei der Aktivierung des Immunsystems besteht darin, dass Makrophagen und dendritische Zellen (DZ) die Infektion erkennen5. Virale RNA- und Proteinantigene wie das Spike (S) -Protein werden von diesen Sentinel-Zellen nachgewiesen. Makrophagen in unseren Geweben aktivieren unser angeborenes Immunsystem. Es gibt verschiedene Arten von Makrophagen: Osteoklasten im Knochen, Kupffer-Zellen in der Leber und Gliazellen im Gehirn. Makrophagen töten infizierte Zellen und eindringende Krankheitserreger ab, wie das SARS-CoV-2-Virus, das Covid-19 verursacht. Sie sezernieren auch Biochemikalien, sogenannte Zytokine, die andere Immunzellen aktivieren. Zytokine umfassen TNF, Interleukine (ILs) IL-1, IL-6, IL-8 und IL-12. DZ aktivieren das erworbene Immunsystem, auch als adaptives Immunsystem bekannt. Sowohl Gewebemakrophagen als auch DZ werden aus Vorläufern hergestellt, die als Monozyten bezeichnet werden. Monozyten werden im Knochenmark gebildet, zirkulieren im Blut und gelangen in das Gewebe.

Das menschliche Immunsystem reagiert also schnell auf eine angeborene Infektion, die keiner Schulung bedarf. Ein ähnliches angeborenes Immunsystem besteht bei allen Tieren. Es gibt eine zellbasierte angeborene Immunität, die aus weißen Blutkörperchen (auch als Leukozyten bekannt) und einer Vielzahl von Biochemikalien in Körperflüssigkeiten besteht, die früher als "Humor" bezeichnet wurden. Die drei Arten von Leukozyten sind Granulozyten (Neutrophile, Eosinophile und Basophile), Monozyten und Lymphozyten (T-Zellen und B-Zellen). Infizierte Zellen werden durch Phagozytose unter Verwendung einer Untergruppe von Leukozyten abgetötet, die als Monozyten im Blutkreislauf zirkulieren. Sie werden in Makrophagen umgewandelt, die anschließend während einer Entzündung in das Gewebe gelangen.

DZ sind eine bestimmte Linie von mononukleären Phagozyten. Sie sind darauf spezialisiert, T-Zellen Antigene zu präsentieren und gleichzeitig die Immunität zu initiieren und zu kontrollieren. DZs aktivieren und konditionieren virusspezifische T-Zellen. Sie überbrücken die angeborene und adaptive Immunität und spielen eine zusätzliche Rolle bei der Gestaltung der Immunantwort auf Krankheitserreger, Impfstoffe und Tumoren. DZ sind Zellen mit vielen dünnen, langen "Armen". Sie befinden sich im gesamten Körper, sind jedoch besonders häufig an Schnittstellen zwischen der äußeren und der inneren Umgebung anzutreffen. Dies schließt die Haut und die Auskleidung von Nase, Lunge und Magen-Darmtrakt ein, wo sie ideal platziert sind, um eindringenden Krankheitserregern zu begegnen. DZs können in den Blutkreislauf wandern und infiziertes Gewebe erreichen. Wenn sie eine markierte Zelle erkennen, die schädlich ist, werden sie aktiviert. Sie nehmen die verschiedenen Bestandteile der Zelle auf und bauen sie ab. Sie enthalten Proteasome, die die Hydrolyse von Proteinen katalysieren, die mit Ubiquitin markiert sind. Die durch die Hydrolyse erzeugten kleinen Peptidfragmente werden an die Oberfläche der DZs transportiert, wo sie von einem menschlichen Leukozytenantigen (human leukocyte antigen, HLA), auch als Haupthistokompatibilitätskomplexprotein (major histocompatibity complex, MHC) bezeichnet, an Ort und Stelle gehalten werden. Die markierten DZs wandern dann zu einem Lymphknoten, wo sie auf T-Zellen treffen, die einen passenden Rezeptor haben, der den HLA-Peptid-Komplex bindet. Die DCs binden an CD4+ T-Zellen und werden zu Antigen-präsentierenden Zellen (APZs). Beachten Sie, dass CD eine Art von Protein ist, das als cluster of differentiation oder Differenzierungscluster bezeichnet wird. Es fungiert als Co-Rezeptor für T-Zell-Rezeptoren. Klassische DZ (KDZs) verarbeiten Antigene und präsentieren Zellen. Sie haben eine hohe phagozytische Aktivität, wenn sie unreife Zellen sind, und eine hohe Zytokinproduktionskapazität, wenn sie reifen. Sie können sich vom Gewebe in die T-Zell- und B-Zellzonen der lymphoiden Organe bewegen. KDZ regulieren die T-Zell-Reaktionen sowohl im Steady State als auch während der Infektion. Sie sind in der Regel kurzlebig und werden durch blutgetragene Vorläufer ersetzt. Plasmacytoid-DZ (PDZ) unterscheiden sich von KDZ dadurch, dass sie länger leben und einige von ihnen charakteristische Immunglobulin-Umlagerungen aufweisen. Sie sind im Knochenmark und in allen peripheren Organen vorhanden. PDZs reagieren auf eine Virusinfektion mit einer massiven Produktion von Typ I-Interferonen (IFNs). Sie können jedoch auch als APZs zur Steuerung der T-Zell-Antworten fungieren.

Ein wichtiger Unterschied zwischen B- und T-Zellen besteht darin, dass B-Zellen Antigene in ihrer nativen Form erkennen, während T-Zellen Antigene erkennen, die zu Peptidfragmenten verarbeitet wurden, die auf der Oberfläche von APZs mit MHC komplexiert sind. T-Zellen erkennen diesen Komplex unter Verwendung ihrer verwandten T-Zell-Rezeptoren (TZRs). Andererseits aktivieren Antigene die B-Zell-Rezeptorsignalisierung. Dies führt zur Internalisierung, Verarbeitung und Präsentation von Antigen für T-Lymphozyten im Kontext von Zelloberflächenproteinen der MHC-Klasse-II-Familie. Das Erkennen eines solchen verarbeiteten Antigens durch den TZR induziert die Bildung einer stabilen Assoziation oder Synapse zwischen den beiden Zelltypen, was zur Übertragung von Signalen führt, die zur Regulierung der B-Zellantwort erforderlich sind6.

Um so viele verschiedene Arten von Immunglobulinen herzustellen, mischen und passen B-Zellen die Variablen-, Diversitäts- und Verbindungssegmente an, die von verschiedenen Gensegmenten codiert werden. Wenn eine B-Zelle auf eine APC trifft, nimmt sie das Antigen auf. Das Antigen wird zusammen mit einem HLA II-Protein angezeigt, das an CD4+ -Zellen bindet, die Zytokine sezernieren, die die B-Zell-Proliferation stimulieren. Einige B-Zellen haben relativ große Kerne und machen viele Kopien ihrer Antikörper. Andere B-Zellen sind langlebige Speicherzellen. Ein anderer Subtyp von B-Zellen produziert IgM-Antikörper mit niedrigerer Affinität. Sie bilden Pentamere und binden an die Oberflächen von Bakterien. Dies erzeugt Aggregate, die von Makrophagen angegriffen und zerstört werden. Die meisten B-Zellen sind in Geweben im ganzen Körper verteilt, einschließlich der Lymphknoten, ebenso wie T-Zellen. Ein kleinerer Teil der B-Zellen zirkuliert durch die Blutgefäße. Aktivierte B-Zellen werden in Leber und Milz ausgeschieden, so dass sie nur wenige Tage überleben. Naive B-Zellen, die keinen Antigenen und Gedächtnis-B-Zellen ausgesetzt waren, sind geschützt und leben viel länger. Wenn eine Person mit einem gesunden Immunsystem mit einem Virus, Bakterien oder einem pathogenen Organismus infiziert ist, produzieren einige der B-Zellen Antikörper, die über Monate oder Jahre bestehen bleiben können, je nachdem, wie lange ein Schutz gegen den Antigen-produzierenden Erreger erforderlich ist7. Als nächstes bleiben pathogenspezifische B-Zellen in einem Ruhezustand bestehen. Sie zirkulieren im Körper und können reaktiviert werden, um mehr Antikörper zu produzieren, wenn eine Person erneut infiziert wird. Diese beiden Arten von B-Zellen produzieren jedoch unterschiedliche Antikörper. Die Klasse oder der Isotyp ändert sich normalerweise. Es ist nicht mehr die IgM-Klasse, die ursprünglich hergestellt wurde. Die Affinität des Antikörpers zum pathogenen Antigen ist viel stärker als bei der anfänglichen Immunantwort. Das Immungedächtnis umfasst nicht nur den hergestellten Antikörper, sondern auch die B- und T-Zellen, die sich schnell zu mehr Antikörpern verbinden. Dies wiederholt und vergrößert die zuvor erfolgreichen Immunantworten7.

Naive T- und B-Zellen, die IgM und IgD exprimieren, werden durch ein Antigen in der primären Antikörperantwort entweder direkt oder nach der Verarbeitung durch eine dendritische Zelle aktiviert7. Je nachdem, wie sie vorbereitet sind, werden aktivierte T-Zellen zu einer von mehreren Arten von Helfer-T-Zellen (Th-Zellen), wie Th1, Th2 oder Th17. Sie produzieren jeweils ein eigenes Repertoire an Zytokinen. Th1-Zellen sezernieren IFN-γ, Th2-Zellen sezernieren IL-4 und Th17-Zellen sezernieren TGF-β. Zusätzlich führt die Aktivierung von T-Zellen zur Produktion von T-Speicherzellen (TM-Zellen). Signale von T-Zellen induzieren die Proliferation von B-Zellen und den Klassenwechsel. Aktivierte B- und Th-Zellen können auch die Stellen bestimmen, an denen die Affinität des Antikörpers zum Antigen zunimmt. Die Th-Zellen in den Keimzentren unterscheiden sich von den frühen Untergruppen der Th-Zellen. Sie sezernieren IL-21 zusätzlich zu anderen Zytokinen. In den Keimzentren werden langlebige Plasmazellen und Gedächtnis-B-Zellen produziert. Sie exprimieren Isotypen von Immunglobulinen, die den Typ von Th widerspiegeln, der bei der anfänglichen Grundierung verwendet wurde. In den Gedächtniskompartimenten erscheinen verschiedene Klassen von Antikörpern. Sie sind spezialisiert auf die Beseitigung bestimmter Arten von Krankheitserregern. Dies basiert auf den anfänglichen Wechselwirkungen zwischen dendritischen und T-Zellen7.

NK-Zellen sind sehr zytotoxisch, daher müssen sie in einem gesunden Immunsystem sorgfältig reguliert werden. Sie sind entscheidende Bestandteile des angeborenen Immunsystems, beeinflussen aber auch adaptive Immunantworten. NK-Zellen interagieren mit vielen verschiedenen Zelltypen, um ihr Schicksal zu beeinflussen. Die äußeren Teile der Zellmembranen der Zellen, auf die abgezielt wird, enthalten verschiedene Arten von Rezeptoren. Einige aktivieren und andere deaktivieren NK-Zellen. Zytokine wie TNF-γ, virale doppelsträngige RNA und IFNs können sie aktivieren. Das Granulat in NK-Zellen setzt Perforin und proteolytische Enzyme frei, die Poren in den Membranen eindringender Zellen bilden. Dies tötet sie, indem es die Hydrolyse ihrer Proteine katalysiert. NK-Zellen entfernen auch körpereigene Zellen, die bösartig werden oder mit Viren infiziert sind, oder andere Zellen, die mit IgG markiert sind.

Wirbeltiere haben eine erworbene Immunität, die eine langsamere, aber nachhaltige Reaktion ermöglicht. Das angeborene Immunsystem erkennt RNA in Viren mithilfe von RNA-Sensoren8. Diese Sensoren aktivieren die Transkription von DNA, wodurch die Produktion von Zytokinen, Chemokinen und Typ-1-Interferon (1 IFN), der ersten Verteidigungslinie gegen Viren, erhöht wird. Die Chemokine ziehen weiße Blutkörperchen an die Infektionsstellen wie Nasenwege und Lunge. IFNs vom Typ I aktivieren Signalwege, die zur Biosynthese antiviraler Proteine führen, die bei vielen Menschen die weitere Infektion mit Viren einschränken. Nichtstrukturelle Proteine im SARS-CoV-2-Virus können jedoch die IFN-Signalübertragung stören. Darüber hinaus produzieren einige Menschen hohe Mengen an proinflammatorischen Zytokinen. Dies zieht verschiedene Immunzellen (Neutrophile, Makrophagen und T-Zellen) aus dem Blutkreislauf in das infizierte Gewebe. Dies kann zu diffusen Alveolarschäden, Kapillarschäden, Gefäßbarrierenschäden, Multiorganschäden und letztendlich zum Tod führen. Covid-19 ist also wie SARS und MERS. Es sind Krankheiten, die durch einen Zytokinsturm vermittelt werden8.

Ein ausgewogenes angeborenes Immunsystem rekrutiert Immunzellen an der Infektionsstelle, identifiziert und entfernt Fremdsubstanzen und aktiviert das adaptive Immunsystem. Es identifiziert auch ein charakteristisches Protein auf Viren und anderen pathogenen Organismen. Dieses charakteristische Protein wird als Antigen bezeichnet. Das S-Protein ist in SARS-CoV-2 und anderen Coronaviren stark antigen. Antigene binden es an die Oberfläche spezifischer Immunzellen, die es dem adaptiven Immunsystem zur Zerstörung präsentieren. Das angeborene Immunsystem hat kein Gedächtnis und bietet keine spezifische Resistenz gegen Organismen, die in der Vergangenheit in den Wirt eingedrungen sind. Dafür wird das adaptive Immunsystem benötigt. Es wird vom angeborenen Immunsystem aktiviert und besteht aus drei Hauptzelltypen: B-Zellen, CD4+ T-Zellen und CD8+ T-Zellen9.

Makrophagen verschlucken und verdauen Bakterien sowie tote und sterbende Zellen. B-Lymphozyten sind defensive weiße Blutkörperchen, die im Knochenmark gebildet werden. Sie produzieren Antikörper, die Antigene erkennen, die von Makrophagen zurückgelassen werden, und anschließend T-Lymphozyten, die in der Thymusdrüse gebildet werden, vorbereiten oder aktivieren. Wenn eine Person zum ersten Mal einem Antigen ausgesetzt wird, kann es einige Tage oder länger dauern, bis genügend neue T-Lymphozyten hergestellt sind, um alle Viren (oder andere infektiöse Erreger wie Bakterien) zu zerstören, die dieses Antigen enthalten. Wenn jemand ein wirksames Immunsystem hat, kann er oder sie normalerweise eine Immunität gegen viele Infektionskrankheiten entwickeln, obwohl diese noch nie geimpft wurden. Zum Beispiel starben mindestens 98% der Menschen, die in China dem SARS-CoV-2-Virus ausgesetzt waren, nicht. Sie müssen ein ausreichend effizientes Immunsystem gehabt haben. Bei der Entwicklung einer Immunität behält der Körper einige T-Lymphozyten, die als Gedächtniszellen bezeichnet werden. Wenn dieselbe Person später im Leben erneut demselben Infektionserreger ausgesetzt wird, identifizieren die Gedächtnis-T-Zellen diesen und stimulieren die B-Lymphozyten, Antikörper zu produzieren, um das Virus, Bakterien oder andere Infektionserreger anzugreifen und zu eliminieren. Bei Menschen mit einem geschwächten Immunsystem kann es jedoch schwierig oder unmöglich sein, eine Immunität gegen ein neues Virus oder einen anderen infektiösen Erreger zu entwickeln. Daher haben ältere Männer sowie Menschen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder Diabetes ein höheres Mortalitätsrisiko, das durch das SARS-CoV-2-Virus verursacht wird. Interessanterweise ist die Mortalität aufgrund von SARS-CoV-2 für Kinder im Alter von 0 bis 4 Jahren nahezu Null, obwohl die sehr jungen Menschen kein voll entwickeltes Immunsystem haben. Im Gegensatz dazu sind kleine Kinder anfälliger für das Influenzavirus als ältere Kinder und junge Erwachsene.

Das adaptive oder erworbene Immunsystem wirkt, nachdem es vom angeborenen System stimuliert wurde. Reife DZ im angeborenen Immunsystem bilden immunologische Synapsen mit T-Zellen, auf denen sich das CD4-Zelloberflächenglykoprotein befindet. Sie werden also CD4+ T-Zellen genannt. Es gibt zwei Haupttypen von T-Zellen: CD4+, die die Immunantwort überwachen, und CD8+ Zellen, die einen Großteil der tatsächlichen Abtötung bewirken. Die adaptive Immunantwort wird durch spezifische Wechselwirkungen zwischen Antigen-beladenen, reifen dendritischen Zellen und naiven CD4+ T Zellen in den Lymphknoten ausgelöst. Dendritische Zellen verbinden das angeborene und adaptive Immunsystem. Sie verschlingen exogene Krankheitserreger und Toxine, hacken sie in Stücke und präsentieren sie T-Zellen. Um dies richtig zu machen, müssen sie in der Lage sein, zwischen Selbst und Nicht-Selbst zu unterscheiden. Während unser Gehirn dabei hilft, unsere persönlichen Identitäten gegenüber der Außenwelt zu etablieren, etabliert das Immunsystem unsere internen Identitäten. Die adaptive Immunität verwendet Zytokin-produzierende Th-Zellen. Naive Th-Zellen werden durch Antigen-präsentierende Zellen (APZ) stimuliert, deren Oberfläche verwandte Antigene aufweist. Die naiven Zellen unterscheiden sich in zwei verschiedene Arten von Th-Zellen, Th1 und Th2. Die Th1-Zellen sezernieren Interferon-γ (IfN-γ) und fördern die zelluläre Immunität. Die CD4+ Th2-Zellen produzieren die Zytokine IL-4, IL-5, IL-10 und IL-13, während sie eine humorale Immunität erzeugen. Ein kleiner Prozentsatz der Zellen erwirbt und behält ein Gedächtnis von einem oder mehreren Antigenen der eindringenden Viren und Mikroorganismen. Dies ermöglicht es uns, schnell und effektiv auf sie zu reagieren, nachdem wir ihnen schon einmal ausgesetzt waren.

Das adaptive Immunsystem verwendet weiße Blutkörperchen, sogenannte Lymphozyten. Der erwachsene menschliche Körper hat etwa 2 Billionen Lymphozyten, die 20-40% aller weißen Blutkörperchen ausmachen. Das periphere Blut enthält 20–50% davon als zirkulierende Lymphozyten. Der Rest von ihnen bewegt sich innerhalb des Lymphsystems. Natürliche Killerzellen (NK) sind groß und körnig. Kleinere Lymphozyten sind T- und B-Zellen. Es gibt drei allgemeine Klassifikationen von CD8+ -zytotoxischen T-Zellen: naive Zellen, zentrale Speicherzellen und Effektor-Speicherzellen. Naive T-Zellen wurden noch nicht ihrem verwandten Antigen ausgesetzt, Gedächtniszellen jedoch. Gedächtnis-T-Zellen können Bakterien, Viren und Krebszellen erkennen. Zentrale Gedächtniszellen exprimieren das Zytokin CCR7 und IL-2. Effektorgedächtnis-T-Zellen (effector memory T cells, TEM) exprimieren die Effektorzytokine IFNγ und IL-4. Sie können sich dauerhaft oder mit geringen Fluktuationsraten in peripheren Geweben und Migrationszellen befinden, die sich von der Peripherie in das Blut bewegen können. Darüber hinaus erkennen und töten TEM-Zellen infizierte Zielzellen schnell und enthalten so neue Infektionen. Es gibt auch ein Netzwerk von Antikörpern im Immunsystem. Sie sind mit anderen Antikörpern und Antigenen verbunden. Antikörper werden immer hergestellt, auch wenn keine Infektion vorliegt. Sie helfen, sich selbst zu definieren. Täglich gelangen etwa 100 Vorläufer von Immunzellen in den Thymus und durchlaufen mehrere Zellteilungen, um etwa 107 bis 108 T-Zellen zu bilden.

T-Zellen bilden Zelloberflächenproteine, die als Immunglobuline oder Igs bezeichnet werden. Sie haben zwei schwere Ketten und zwei leichte Ketten, die durch Disulfidbindungen verbunden sind. Jede Kette besteht aus strukturellen Domänen, die als Ig-Domänen bezeichnet werden. Diese Domänen von 70-100 Aminosäureresten werden als variabel, verbindend oder konstant klassifiziert. Sie bestehen aus drei Arten von Genen, die für die Konstanten-, Diversitäts- und Verbindungsregionen kodieren. Das heißt, ein Teil eines Ig-Moleküls hat eine Struktur, die anderen Ig in seiner Klasse sehr ähnlich ist. Dies wird als konstante Region bezeichnet. Es gibt fünf Arten von schweren Ketten bei Säugetieren: α, δ, ε, γ und μ. Sie stellen die IgA-, IgD-, IgE-, IgG- und IgM-Antikörper her. Die konstante Region ist mit der variablen oder Diversitätsregion des Ig verbunden, die sich am äußeren Teil des Y-förmigen Arms befindet. Es hat eine einzigartige Struktur, die dem Antikörpermolekül seine antigene Individualität verleiht und von Diversitätsgenen codiert wird. Diese einzigartigen Regionen werden als Komplementaritätsbestimmungsregionen bezeichnet. Sie definieren die Idiotypen oder die Antigenbindungsspezifität der Antikörper. Mehr als eine Million Idiotypen werden gemacht. Diejenigen, die an Selbstantigene binden, sind zur Zerstörung markiert. Diejenigen, die fremde Antigene binden, überleben und bilden Gedächtnis-B- und -T-Zellen. Nur etwa 5% der T-Zellen überleben den Selektionsprozess, bei dem die Zellen eliminiert werden, die Selbstantigene erkennen und fest binden. Es gibt eine selektionsgetriebene Toleranz (Selbsttoleranz), die dabei hilft, eine Art Gleichgewicht oder Homöostase herzustellen. Wenn der Eliminationsprozess zu mild wird, überleben einige der T-Zellen, die sich selbst erkennen, und töten einige körpereigene Zellen ab, was zu einer Autoimmunerkrankung führt. Wenn der Eliminationsprozess zu schwerwiegend wird, werden einige der T-Zellen, die eindringende Krankheitserreger erkennen, abgetötet und der Körper könnte einer Krankheit erliegen. Diese Homöostase wird teilweise durch regulatorische T-Zellen (Treg-Zellen) gesteuert, deren Entwicklung und Reifung durch Transformation des Wachstumsfaktors β (tumor growth factor, TGF-β) gesteuert wird. Eine veränderte TGF-β-Signalübertragung kann Menschen für allergische Reaktionen auf Antigene prädisponieren, die in der Umwelt und in Lebensmitteln vorhanden sein können.

Während unseres gesamten Lebens durchläuft unser Immunsystem verschiedene Zustände der Homöostase. Wenn wir im Mutterleib sind, haben wir ein unterentwickeltes Immunsystem, das hauptsächlich Th2-Zellen anstelle der Th1-Zellen verwendet, die wir als Erwachsene verwenden. Wir werden mit einer Reihe von Immunzellen geboren, die viele Antikörper und Antigene bilden. Nachdem wir geboren wurden und verschiedenen Antigenen aus der Umwelt ausgesetzt sind, passt sich unser adaptives (erworbenes) Immunsystem an, indem es unterschiedliche Repertoires an Antikörpern erstellt. Chemische Botenstoffe kommunizieren zwischen Zellen und Geweben, um notwendige Änderungen als Reaktion auf Änderungen in unserer inneren Umgebung vorzunehmen. Es gibt also ein Netzwerk, in dem Antigene Antikörper bilden, die mehr Antikörper bilden. Das adaptive Immunsystem tut dies, aber es dauert einige Zeit. Wie bereits erwähnt, reagiert das angeborene Immunsystem schneller und aktiviert entsprechende Veränderungen im adaptiven Immunsystem. Toll-like Rezeptoren (TLRs), NOD-like Rezeptoren (NLRs) und dendritische Zellen verbinden die beiden miteinander. Das Immunnetzwerk besteht also aus Knoten (Zellen und Gewebe), die durch chemische Botenstoffe (Chemokine, Zytokine und Rezeptoren) verbunden sind. Das reduktionistische Denken des 20. Jahrhunderts identifizierte die Knoten und die chemischen Botenstoffe. Das Systemdenken des 21. Jahrhunderts betonte die Beziehungen zwischen den Komponenten, wie sie kommunizieren und wie sie organisiert sind. Die Immunantwort einer Person muss im Gleichgewicht gehalten werden, um die Gesundheit zu erhalten. Dies geschieht durch ein Netzwerk von Co-Signalmolekülen. Es wird durch ein Netzwerk von Ligand-Rezeptor-Wechselwirkungen auf der Zelloberfläche koordiniert, die sowohl co-stimulierend als auch co-hemmend wirken. Die Richtung und das Ergebnis von Immunantworten werden durch das Zusammenspiel dieser komplizierten und oft ausgleichenden Netzwerkinteraktionen bestimmt.

Möglichkeiten, wie ein unausgeglichenes Immunsystem bei seiner pathologischen Reaktion durch das SARS-CoV-2-Virus schwere Krankheiten und Todesfälle verursachen kann

Wenn das SARS-CoV-2-Virus Zellen infiziert, die ACE2 und Transmembranprotease Serin 2 (TMPRSS2) exprimieren, werden viele Kopien davon in den Wirtszellen hergestellt4. Dann wird das Virus freigesetzt, wodurch die Wirtszelle durch eine hochentzündliche Form des Zelltods, die als Pyroptose bezeichnet wird, stirbt. Schadensassoziierte molekulare Muster (Damage-associated molecular patterns, DAMPs) wie ATP, Nukleinsäuren und ASC-Oligomere werden freigesetzt. ASC ist auch als Apoptose-assoziiertes speckartiges Protein bekannt, das CARD (Caspase-Rekrutierungsdomäne) und PYCARD (Pyrin plus CARD-Domänen) Strukturmotiven enthält. Es ist das wichtigste Inflammasom-Adapterprotein in der angeborenen Immunantwort10. DAMPs werden von benachbarten Epithelzellen, Endothelzellen und Alveolarmakrophagen erkannt, die proinflammatorische Zytokine und Chemokine produzieren (einschließlich IL-6, IL-10, Makrophagen-Entzündungsprotein 1α (macrophage inflammatory protein, MIP1α), MIP1β und MCP1). Diese Proteine ziehen Monozyten, Makrophagen und T-Zellen an die Infektionsstelle. Dies führt zu mehr Entzündungen und einer entzündungsfördernden Rückkopplungsschleife. Bei einer gestörten Immunantwort reichern sich Immunzellen in der Lunge an und verursachen eine Überproduktion entzündungsfördernder Zytokine, die schließlich die Lungeninfrastruktur schädigen. Der resultierende Zytokinsturm zirkuliert auf andere Organe und führt zu einer Schädigung mehrerer Organe. Es ist auch möglich, dass nicht neutralisierende Antikörper, die von B-Zellen produziert werden, die SARS-CoV-2-Infektion durch antikörperabhängige Verstärkung verschlimmern. Andererseits zieht ein gesundes Immunsystem kurz nach der anfänglichen Entzündung virusspezifische T-Zellen an die Infektionsstelle. Die T-Zellen eliminieren die infizierten Zellen, bevor sich das Virus ausbreitet. Die Neutralisierung von Antikörpern in einem ausgeglichenen und harmonischen Immunsystem kann eine Virusinfektion blockieren. Alveolarmakrophagen erkennen neutralisierte Viren und sterbende Zellen und klären sie durch Phagozytose. Die Virusinfektion wird mit geringem oder keinem Lungenschaden beseitigt und Covid-19 wird verhindert10.

Wir sind jedoch keine Maschinen. Nicht alle Menschen sind gleich. Einige Menschen sind immungeschwächt oder haben eine Autoimmunerkrankung, bei der ihr Immunsystem überaktiv ist. Einige haben eine so schwere Autoimmunerkrankung, dass sie Rituximab einnehmen müssen, um alle zirkulierenden B-Zellen in ihrem Körper abzutöten. Sie sind einem hohen Risiko für Infektionskrankheiten ausgesetzt. Es ist nicht bekannt, ob ihnen ein Covid-19-Impfstoff helfen würde. Darüber hinaus machen wir im Laufe unseres eigenen Lebens viele Veränderungen durch11. Interessanterweise sind Kinder nicht so anfällig für die potenziell tödlichen Auswirkungen einer Infektion mit dem SARS-CoV-2-Virus. Bis zum 7. April 2021 waren nur 0,0167% aller Covid-19-Todesfälle in den USA in der Altersgruppe von 0 bis 4 Jahren, obwohl sie etwa 6% der Gesamtbevölkerung ausmachten12,13. Dennoch gibt es in einigen Fällen anhaltende Auswirkungen.

Möglichkeiten, wie ein unausgeglichenes Immunsystem in seiner pathologischen Reaktion auf die Virusinfektion zum Tod führen kann

Obwohl sie weniger anfällig für Covid-19 sind, sind kleine Kinder und ältere Menschen anfälliger für schwerwiegende durch Infektionen verursachte Krankheiten als andere Altersgruppen11. Säuglinge (unter einem Jahr) haben ein auf Toleranz ausgerichtetes Immunsystem, nachdem sie im Mutterleib geschützt wurden. Ihr Immunsystem besteht aus Zellen mit meist naiven Phänotypen, die nach Exposition gegenüber der Umwelt zu reifen beginnen. Das Immunsystem sehr alter Personen ist durch den Verlust von Immunzellen und eine verringerte Diversität variabler Rezeptorgene auf B- und T-Zellen gekennzeichnet. Außerdem leiden viele ältere Menschen in den USA und vielen anderen Industrieländern aufgrund von Fettleibigkeit und anderen Faktoren an einer chronischen, leicht entzündlichen Erkrankung14.

Kinder unter 5 Jahren neigen dazu, asymptomatisch zu sein oder nur leichte Symptome zu haben, wenn sie mit dem SARS-CoV-2-Virus infiziert sind15. Daher werden viele von ihnen nicht als mit dem Virus infiziert identifiziert oder diagnostiziert. Sie neigen dazu, eine starke angeborene Immunantwort zu haben und haben selten Grunderkrankungen oder Fettleibigkeit. Die durchschnittliche Inkubationszeit bei Kindern scheint länger zu sein als bei Erwachsenen. Kinder haben niedrigere Krankenhausaufenthaltsraten. Unter den Kindern haben Säuglinge den höchsten Prozentsatz an Krankenhausaufenthalten. Lebensbedrohliche und tödliche Fälle treten meist bei Patienten mit Grunderkrankungen auf. In einer Studie mit 48 Kindern hatten 83% Komorbiditäten, alle wurden auf Intensivstationen aufgenommen und die Sterblichkeitsrate betrug 4,2%15.

Dennoch hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) erkannt, dass Covid-19 manchmal zu längeren Krankheiten führen kann, selbst bei jungen Erwachsenen und Kindern ohne zugrunde liegende chronische Erkrankungen. Wie in meinem vorherigen Artikel beschrieben, leiden einige auch an einer seltenen, aber schwerwiegenden Krankheit, die als Multisystem-Entzündungssyndrom bei Kindern oder MIS-C bezeichnet wird16. Darüber hinaus wurde bei einigen Kindern lang anhaltende Covid diagnostiziert. Eine Theorie besagt, dass Long Covid ähnlich sein oder mit dem chronischen Müdigkeitssyndrom zusammenhängen kann, einem Zustand, der durch extreme und anhaltende Müdigkeit gekennzeichnet ist und nicht durch einen anderen medizinischen Zustand erklärt werden kann. Einige Kinder haben Schwierigkeiten beim Denken, Erinnern, Verarbeiten neuer Informationen oder beim Aufpassen. Andere berichten von orthostatischer Intoleranz, was bedeutet, dass sie möglicherweise eine Verschlechterung der Symptome entwickeln, wenn sie ihre Position ändern, z. B. im Sitzen oder Stehen. Obwohl die überwiegende Mehrheit der Kinder kaum oder gar nicht in der Gefahr ist, Covid-19 zu entwickeln, sind es einige. Die einzigen abgeschlossenen klinischen Studien mit Covid-19-Impfstoffen wurden an Personen ab 16 Jahren durchgeführt. Daher werden jüngere Kinder noch nicht geimpft, es sei denn, sie sind Teil einer kürzlich begonnenen klinischen Studie.

Anmerkungen

1 Burgio, E. The first pandemic of the Anthropocene. A global biological health crisis widely predicted. Wall Street International, 18 March 2020.
2 Raony, I. et al. Psycho-neuroendocrine-immune interactions in Covid-19: Potential impacts on mental health. Frontiers in Immunology, Volume 11, Article 1170, 2020.
3 Smith, R.E. Vaccines based on modern RNA technology. This technology's potential for vaccines and other diseases. Wall Street International, 24 Dec. 2020.
4 Tay, M.Z. The trinity of Covid-19: immunity, inflammation and intervention. Nature Reviews Immunology, Volume 20, p. 363-374, 2020.
5 Kumar, S. and Jack, R. Origin of monocytes and their differentiation to macrophages and dendritic cells. Journal of Endotoxin Research, Volume 12, pp 278-284.
6 Harnett, M.M. B cells spread and gather. Science, Volume 312, p. 709, 2006.
7 Tarlinton D, Good-Jacobson K. Diversity among memory B cells: Origin, consequences and utility. Science, Volume 341, p. 1205-1211, 2013.
8 Hooseine, A. et al. Innate and adaptive immune responses against coronavirus. Biomedicne & Pharmacology, Volume 132, Article 110859, 2020.
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10 Compan, V. et al. Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD forms specks but does not activate Caspase-1 in the absence of NLRP3 during macrophage swelling. The Journal of Immunology, Volume 194, p. 1261-1273, 2015.
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