Il colesterolo aumentato è un importante fattore di rischio cardiovascolare e la sua riduzione determina una minore incidenza di eventi clinici quali infarto miocardico e ictus. I farmaci più utilizzati per la correzione delle ipercolesterolemie sono le statine, che peraltro si associano ai cosiddetti sintomi muscolari correlati alle statine (SAMS, Statin-Associated Muscle Symptoms), che possono essere associati o meno ad aumento della creatinchinasi (CK)1.

Caratteristiche dei sintomi muscolari correlati alle statine:

  • dolori muscolari (mialgie), astenia di tipo pseudo-influenzale, crampi, rigidità, tensione;
  • interessamento simmetrico, grandi gruppi muscolari (cosce, natiche, polpacci, dorso);
  • in genere comparsa entro le prime 4-6 settimane fino a 6 mesi, ma anche dopo anni (any time);
  • miglioramento dopo interruzione entro due settimane;
  • possibile insorgenza in caso di aumento della dose, associazione con un farmaco “interagente”, intensa attività fisica;
  • comparsa (spesso più rapida) in caso di re-challenge (in genere 2 settimane).

I SAMS hanno una frequenza di comparsa intorno al 10-15% nei registri e negli studi osservazionali, con elevata incidenza di sospensione, a volte perché le persone si aspettano di avere i sintomi e finiscono per averli davvero (effetto nocebo).

In generale le linee guida consigliano di controllare la CK prima di iniziare la terapia statinica e in seguito solo alla comparsa di sintomi.

In presenza di sospetti SAMS l’iter da seguire, condiviso con il medico curante, è il seguente:

  • stabilire se il dolore è veramente dovuto alla statina;
  • valutare se esistono condizioni in grado di predisporre a dolori muscolari;
  • determinare il bilancio danno/beneficio nel singolo caso;
  • considerare dose e tipologia di statina, terapia combinata o strategie alternative.

Alcune caratteristiche rendono meno probabile l’eziologia statinica: sintomi che compaiono subito dopo l’inizio delle statine, sintomi che non migliorano o non scompaiono entro 12 settimane dalla sospensione delle statine, insorgenza dopo uso protratto, sintomi che si verificano anche con altri farmaci (ipolipemizzanti di altra natura).

L’associazione tra SAMS e valore di CK configura tre possibilità:

  • sintomi muscolari con CK normale;
  • sintomi muscolari con CK aumentato;
  • CK aumentato in assenza di sintomi muscolari.

Nel primo caso si parla di mialgie aspecifiche e transitorie, che in genere non richiedono la sospensione del farmaco. L’associazione tra statina e sintomi è peraltro dubbia, per cui si consiglia un ulteriore approfondimento diagnostico alla ricerca di altre possibili cause o condizioni in grado di predisporre a dolori muscolari.

I principali fattori predisponenti agli effetti collaterali da statine sono:

  • età avanzata (over 80);
  • dosaggio elevato;
  • attività fisica pesante e/o inusuale;
  • farmaci, soprattutto interazioni drug-drug;2
  • ipotiroidismo non trattato;
  • sesso femminile;
  • ridotto BMI, costituzione esile;
  • nefropatia severa;
  • epatopatia acuta/scompensata;
  • gravi cardiopatie;
  • carenza di vitamina D;
  • abuso alcolico;
  • polimialgia reumatica;
  • etnia asiatica;
  • storia di pre-esistente dolore muscolare/articolare/tendineo inesplicato;
  • storia di aumento della CK;
  • storia familiare di miopatia, in particolare in seguito a terapia statinica;
  • diabete mellito;
  • malattie neuromuscolari (es. miastenia, distrofie miotoniche);
  • polimorfismi genetici.

Nel secondo caso (sintomi muscolari con CK aumentato) il percorso dipende dall’entità dei sintomi e dell’elevazione della CK. In generale può essere suggerito il seguente approccio:

  • se si ritiene che, in base al rapporto rischio/beneficio, il trattamento sia necessario, conviene fare a distanza di qualche tempo un tentativo di reintroduzione del farmaco;
  • per questo scopo sono possibili varie opzioni, ad esempio la titolazione graduale oppure la somministrazione a giorni alterni o intermittente, una o due volte la settimana, possibile con le statine più potenti come atorva- o rosuvastatina. Tali modalità di assunzione non hanno peraltro prove di efficacia basate su grandi trial;
  • possibili alternative sono la riduzione di dosaggio o il passaggio a diversa statina (in genere la soluzione preferita dai pazienti).

I nutraceutici ad effetto ipolipemizzante (es. fitosteroli, riso rosso fermentato) possono essere utilizzati in caso di intolleranza a qualunque farmaco o nei casi in cui una statina non è indicata. Per questi prodotti mancano dati sulla riduzione degli eventi cardiovascolari e in generale sugli effetti collaterali in seguito ad assunzione prolungata. Per quanto riguarda il riso rosso il profilo di sicurezza è peraltro molto simile a quello delle statine sintetiche. In presenza di aumento isolato della CK, si devono escludere possibili cause, oltre alle statine, di iperCKemia asintomatica o minimamente sintomatica (tabella 2).

Cause di iperCKemia asintomatica o minimamente sintomatica:

  • malattie endocrine (ipertiroidismo, ipotiroidismo, ipoparatiroidismo);
  • malattie del connettivo;
  • cardiopatie;
  • malattia renale acuta;
  • virosi;
  • gravidanza;
  • celiachia;
  • farmaci (statine, fibrati, anti-retrovirali, betabloccanti, clozapina, sartani, idrossiclorochina, isotretinoina);
  • droghe (etanolo, cocaina, eroina);
  • alterazioni metaboliche-elettrolitiche (iposodiemia, ipopotassiemia, ipofosfatemia);
  • attività fisica intensa;
  • traumi muscolari (iniezioni, elettromiografia, convulsioni);
  • chirurgia;
  • neoplasie;
  • macroCK;
  • iperCKemia idiopatica.

Note

1 La CK, nota anche come creatina fosfochinasi (CPK) è un enzima, prodotto da varie specie tissutali, la cui funzione consiste nel catalizzare la trasformazione della creatina a fosfocreatina, consumando ATP e liberando energia. Il test misura l'attività enzimatica totale nel siero e attualmente è utilizzato soprattutto nel sospetto di SAMS.
2 Non è questa la sede per elencare tutte le possibili interazioni. Si ricordano solo le principali: fibrati, ciclosporina, macrolidi, antifungini azolici, inibitori delle proteasi, ranolazina, amiodarone, dronedarone. Per ulteriori approfondimenti si rimanda a testi specifici. Si consiglia la consultazione del sito dell’Istituto Mario Negri.

Bibliografia

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Mancini GBJ et al. Diagnosis, Prevention, and Management of Statin Adverse Effects and Intolerance: Canadian Consensus Working Group Update (2016). Canadian Journal of Cardiology 32 (2016) S35eS65.
Mach F et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). European Heart Journal. Pubblicato online il 31 agosto 2019.
NICE Guidance. Cardiovascular disease: risk assessment and reduction, including lipid modification. Clinical guideline [CG 181]. Last updated: 27 September 2016.
Carraro P, Carraro S, Collecchia G, De Gobbi R, Fassina R, Guariso G. Intepretazione clinica degli esami di laboratorio. Una guida pratica (a cura di RL Rossi). Il Pensiero Scientifico Editore, Roma: 2022 (in stampa).