Un grupo de investigadores de la Escuela de Medicina Icahn del Mont Sinai y otros han identificado un trastorno del desarrollo neurológico causado por mutaciones en un solo gen que afecta a decenas de miles de personas en todo el mundo. De hecho, conocer las huellas genéticas de los trastornos del desarrollo neurológico supone un gran paso para su abordaje terapéutico y preventivo.

Este hallazgo mejorará los servicios de diagnóstico clínico, según los expertos. En concreto, “se trata de una serie de mutaciones raras del gen RNU4-2 que pueden ser un factor que contribuya a una mayor proporción de casos de discapacidad intelectual diagnosticados clínicamente que cualquier otro gen no relacionado con el sexo identificado hasta ahora”.

El estudio, publicado en Nature Medicine, ha sido liderado por Daniel Greene y Ernest Turro, ambos de la Escuela de Medicina Icahn del Mont Sinai y de la Universidad de Cambridge. Su equipo realizó un análisis de asociación genética empleando datos de secuenciación del genoma completo de 77.539 participantes inscritos en el Proyecto 100.000 Genomas, una gran base de datos genética creada para ayudar a los investigadores a identificar mutaciones responsables de enfermedades con causas desconocidas.

Según pone de manifiesto Pere Iñigo, especialista en el tema:

El descubrimiento es significativo porque hallan que una de las causas genéticas más comunes de tales trastornos está en un solo gen. Este desorden pasa a ocupar el segundo lugar después del síndrome de Rett entre los pacientes secuenciados por el Servicio de Medicina Genómica del Reino Unido. Destacan que estas mutaciones suelen ser espontáneas y no hereditarias, lo que da información importante sobre la naturaleza de la enfermedad.

"Realizamos un gran análisis de asociación genética para identificar variantes raras en genes no codificantes que podrían ser responsables de los trastornos del desarrollo neurológico", sostiene Greene profesor adjunto de Ciencias Genéticas y Genómicas en Icahn Mount Sinai. "Hoy en día, encontrar un solo gen con variantes genéticas responsables de decenas de miles de pacientes con una enfermedad rara es inusual", destaca.

La discapacidad intelectual incluye específicamente limitaciones significativas en el funcionamiento intelectual, por ejemplo, el aprendizaje, el razonamiento y la resolución de problemas, entre otros. Pero también afecta al comportamiento adaptativo, y aquí entran en juego las habilidades sociales y prácticas. Aunque se han descrito unos 1.427 genes vinculados a la discapacidad intelectual, la mayoría de los casos siguen sin explicación después de las pruebas genéticas.

(Pere Iñigo)

Junto a esto, “más del 99% de los genes que se sabe que albergan mutaciones que causan trastornos del desarrollo neurológico codifican proteínas". Los investigadores plantearon la hipótesis de que los genes no codificantes, que no producen proteínas, también podrían albergar mutaciones que conducen a la discapacidad intelectual. Viene bien recordar que los trastornos del desarrollo neurológico, que suelen aparecer antes de la escuela primaria, implican déficits que afectan el funcionamiento personal, social, académico o laboral”, añade el especialista.

¿Cómo se ha realizado esta investigación?

El conjunto de datos incluía 5.529 personas con diagnóstico clínico de discapacidad intelectual. Los autores identificaron nuevas mutaciones raras en el gen no codificantes de proteínas RNU4-2 y que tenían una potente asociación al desarrollo de este tipo de capacidad.

Los investigadores enfatizan que el mecanismo preciso subyacente a estas mutaciones sigue sin estar claro y necesita ser investigado en estudios adicionales. Estos resultados ofrecen una posible causa genética para muchos trastornos del desarrollo neurológico diagnosticados clínicamente con causas desconocidas.

(Pere Iñigo)

Con todo, Ernest Turro explica que:

Los cambios genéticos que encontramos afectan a un gen muy corto, de solo 141 unidades de longitud, pero este gen desempeña un papel crucial en una función biológica básica de las células, denominado empalme genético, que está presente en todos los animales, plantas y hongos.

La mayoría de las personas con un trastorno del desarrollo neurológico "no recibe un diagnóstico molecular después de las pruebas genéticas", agrega Turro. Por eso, el investigador asegura que gracias a este estudio "decenas de miles de familias ahora podrán obtener un diagnóstico molecular para sus familiares afectados, poniendo fin a muchas odiseas diagnósticas".

El siguiente paso que buscan dar los investigadores es la exploración experimental de los mecanismos moleculares subyacentes a estos síndromes. Un conocimiento más profundo sería la respuesta básica para proporcionar información biológica que conduciría a intervenciones más específicas.

"Lo que me pareció sorprendente es que una causa tan común de un trastorno del desarrollo neurológico se haya pasado por alto en el campo porque nos hemos centrado en los genes codificantes", explica Heather Mefford, del Centro de Investigación de Enfermedades Neurológicas Pediátricas del St. Jude Children's Research Hospital.

El descubrimiento de este estudio de mutaciones en genes no codificantes, especialmente RNU4-2, destaca una causa importante y previamente pasada por alto. Subraya la necesidad de mirar más allá de las regiones codificantes, lo que podría revelar muchas otras causas genéticas, abriendo nuevas posibilidades de diagnóstico y oportunidades de investigación.

(Heather Mefford)

Nota

Iñigo, P. 2024. Descubren nuevas huellas genéticas de la discapacidad mental. El Mundo. Mayo, 31.