Editar genes del microbioma para curar enfermedades

Las plantas y los animales viven en una biosfera dominada por bacterias y virus. El cuerpo humano es un ecosistema complejo, que contiene no solo células eucariotas humanas, sino también virus, bacterias, arqueas, hongos, protozoos y otros microorganismos. El microbioma humano es el conjunto de todos los microorganismos del cuerpo humano. El microbioma intestinal es especialmente importante para la salud y forma parte del sistema nervioso entérico.^1-2 Muchas enfermedades humanas (incluida el asma) pueden estar causadas por disbiosis en el microbioma intestinal.^1-2El microbioma intestinal del ganado produce metano, un peligroso gas de efecto invernadero. Del mismo modo, el microbioma de los rizomas conectados a las raíces del arroz produce metano. Por ello, investigadores de talento están explorando formas de utilizar CRISPR para editar genes en diversos microbiomas con el fin de apoyar la agricultura sostenible, reducir la producción de metano, así como prevenir y curar enfermedades.^6-7

La tecnología de edición CRISPR ya se ha descrito anteriormente en esta revista.^8-9 Los científicos pueden utilizar CRISPR para cortar y pegar casi cualquier secuencia de ADN deseada. Se pueden cortar genes defectuosos y sustituirlos por el gen funcional deseado, o insertar nuevos genes que proporcionen mejores cualidades al receptor.

El asma es una enfermedad que provoca toda una vida de síntomas difíciles y suele ser mortal. Los investigadores han identificado una sustancia bioquímica denominada 12, 13-diHOME (ácido 12,13-dihidroxi-9Z-octadecenoico). Lo producen las bacterias intestinales de los lactantes. Predice el riesgo de alergia y asma en la infancia. Dado que las bacterias que producen la molécula probablemente desempeñan otras funciones beneficiosas, eliminarlas sin más puede no ser la mejor estrategia. Así pues, es mejor editar los genes de los microbios del intestino y las vías respiratorias que desempeñan un papel en la enfermedad. Así se evitará que produzcan 12, 13-diHOME. Es el primer paso hacia lo que los investigadores esperan que se convierta en una nueva rama de la medicina centrada en el microbioma.¹

CRISPR también puede utilizarse para tratar y curar enfermedades no relacionadas con el microbioma. CRISPR podría curar muchos tipos de cáncer, así como la hemofilia, la anemia falciforme, la betatalasemia, la leucemia, la ceguera infantil, el sida, la fibrosis quística, la distrofia muscular de Duchenne, la enfermedad de Huntington y la COVID-19.¹⁰ Por ejemplo, científicos chinos han iniciado el primer ensayo clínico utilizando CRISPR para tratar y, posiblemente, incluso curar el cáncer de pulmón. Extraen células T de pacientes y eliminan el gen que codifica una proteína llamada PD-1 que algunas células tumorales pueden unir para bloquear una respuesta inmunitaria eficaz contra el cáncer. Esta proteína se encuentra en la superficie de las células inmunitarias. Es el objetivo de algunos fármacos contra el cáncer denominados inhibidores de puntos de control. Otros científicos han utilizado CRISPR para mejorar los perfiles de eficacia y seguridad de la inmunoterapia contra el cáncer, como las terapias con células CAR-T y células asesinas naturales. CRISPR Therapeutics está desarrollando terapias de células T editadas genéticamente mediante CRISPR, con dos candidatos en ensayos clínicos.

A principios de este año, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) concedió la designación de medicamento huérfano a la terapia basada en CRISPR de Intellia Therapeutics para la leucemia mieloide aguda. CRISPR Therapeutics y su socio Vertex Pharmaceuticals están desarrollando un tratamiento basado en CRISPR para tratar y posiblemente curar la betatalasemia y la drepanocitosis. Utilizan una terapia denominada exa-cel, que actualmente se está probando en cinco ensayos clínicos. Recogen células madre de la médula ósea de los pacientes y utilizan la tecnología CRISPR para que produzcan hemoglobina fetal. Se trata de una forma natural de la proteína transportadora de oxígeno que se une a este mucho mejor que la forma adulta convencional. Las células modificadas se reinfunden en el paciente. En septiembre de 2023, la FDA concedió a exa-cel una revisión continua como posible tratamiento único para la anemia falciforme y la betatalasemia dependiente de transfusión. Si se aprueba, exa-cel se convertirá en la primera terapia CRISPR en obtener la aprobación reglamentaria para una enfermedad genética. Vertex también ha presentado una solicitud de licencia biológica para exa-cel y una solicitud de comercialización a la Agencia Europea del Medicamento.

CRISPR también se está utilizando para desarrollar tratamientos para muchas formas de ceguera que están causadas por una mutación genética específica. Una de las oportunidades que presentan estas formas de ceguera es que el sistema inmunitario no es muy activo en los ojos. Esto puede impedir que el organismo rechace el tratamiento. La empresa Editas Medicine está trabajando en una terapia basada en CRISPR para curar la amaurosis congénita de Leber, la causa más común de ceguera infantil hereditaria, para la que actualmente no existe tratamiento. El objetivo del tratamiento es utilizar CRISPR para restaurar la función de las células sensibles a la luz antes de que el paciente pierda la vista por completo, corrigiendo la mutación genética más común detrás de la enfermedad. En 2020, la empresa inició un ensayo clínico de fase 1/2, que fue el primero en probar un tratamiento CRISPR in vivo. Es decir, la edición genética se realiza directamente dentro del cuerpo del paciente en lugar de en células extraídas de su organismo. El tratamiento mostró datos de seguridad positivos en adultos, por lo que Editas Medicine lo utilizó en el primer paciente pediátrico.

Existen varias formas de utilizar CRISPR para tratar e incluso curar el sida. Por ejemplo, CRISPR puede utilizarse para eliminar el ADN del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) insertado en el ADN de las células inmunitarias de los pacientes. Este enfoque podría utilizarse para atacar el virus en su forma oculta e inactiva, que es lo que hace imposible que la mayoría de las terapias eliminen completamente el virus. En septiembre, la primera persona con VIH recibió una terapia de edición genética basada en CRISPR en un ensayo de fase 1/2 dirigido por Excision Biotherapeutics e investigadores de la Facultad de Medicina Lewis Katz de la Universidad Temple de Filadelfia.

La fibrosis quística es una enfermedad genética que provoca graves problemas respiratorios. Aunque existen algunos tratamientos para tratar los síntomas, la esperanza de vida es de solo unos 40 años. La fibrosis quística puede estar causada por múltiples mutaciones diferentes en el gen diana que codifica la proteína llamada regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, o CFTR. Se han identificado más de 700 mutaciones. Esto dificulta el desarrollo de un fármaco para cada mutación. Con la tecnología CRISPR, las mutaciones que causan la fibrosis quística pueden editarse individualmente. En 2020, investigadores de los Países Bajos utilizaron CRISPR para reparar mutaciones CFTR in vitro en las células de personas con fibrosis quística sin crear daños en otras partes de su código genético. Además, empresas como Vertex Pharmaceuticals y CRISPR Therapeutics tienen planes para desarrollar tratamientos contra la fibrosis quística utilizando sistemas CRISPR. Sin embargo, estas terapias aún están en fase de desarrollo.

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) está causada por mutaciones en el gen DMD, que codifica una proteína necesaria para la contracción de los músculos. Los niños que nacen con esta enfermedad sufren una degeneración muscular progresiva. Desgraciadamente, los tratamientos existentes se limitan a una fracción de los pacientes afectados. La investigación en ratones ha demostrado que CRISPR podría utilizarse para corregir las diversas mutaciones genéticas que causan la DMD. En 2018, un grupo de investigadores utilizó CRISPR para editar 12 puntos estratégicos de mutación que afectan a la mayoría de las aproximadamente 3000 mutaciones diferentes que causan esta enfermedad muscular. La empresa llamada Exonics Therapeutics comenzó a desarrollar más este método. Un año después, fue adquirida por Vertex Pharmaceuticals por aproximadamente 1000 millones de dólares para acelerar el desarrollo de fármacos para la DMD.

En 2018, investigadores del Hospital Infantil de Filadelfia revelaron una versión de CRISPR que incluye un mecanismo de autodestrucción. A continuación, un grupo de investigadores polacos utilizó CRISPR con una enzima llamada nicasa para editar el gen con mayor precisión. Más recientemente, investigadores de la Universidad de Illinois Urbana-Champaign utilizaron CRISPR para localizar y editar el ARN mensajero (ARNm) que codifica las proteínas mutantes responsables de la enfermedad de Huntington. Esta técnica silencia los genes mutantes al tiempo que evita cambios en el ADN de la célula. De este modo se minimizan las mutaciones permanentes fuera del objetivo, ya que las moléculas de ARN son transitorias y se degradan al cabo de unas horas.

El virus de la COVID-19 también podría curarse con CRISPR. Científicos de la Universidad de Stanford la han utilizado para eliminar parte del material genético (ARN) del virus SARS-CoV-2 e impedir que infecte las células pulmonares. Este método, denominado PAC-MAN, redujo la cantidad de virus en más de un 90%. Así pues, la edición de genomas mediante CRISPR puede ser eficaz para curar varias enfermedades.

Además, CRISPR puede utilizarse para mejorar la productividad agrícola y ayudar a detener el cambio climático global causado por la producción de metano, un gas de efecto invernadero más potente que el dióxido de carbono.¹¹

Además, en 2020, Japón aprobó la comercialización de un tomate editado con CRISPR que supuestamente podría reducir la presión arterial, mientras que el mes pasado, los investigadores informaron de la edición de un tomate con CRISPR para aumentar la producción de vitamina D. A principios de este año, la FDA aprobó una vaca cuyos genes habían sido editados para que pudiera soportar temperaturas más altas. CRISPR también podría utilizarse para minimizar las emisiones agrícolas, haciendo que los cultivos sean más resistentes a un clima más variable y extremo, y utilizando los cultivos y los microbios del suelo para almacenar más carbono. Al mismo tiempo, otros estudian el sorgo porque es uno de los cultivos más resistentes a la sequía. Aprender cómo lo consiguen las plantas de sorgo podría orientar a los mejoradores hacia genes del arroz, el trigo y el maíz que pueden editarse para reducir su necesidad de agua. Así pues, CRISPR está resultando útil para mejorar el rendimiento de los cultivos y reducir las emisiones de gases de efecto invernadero.