Amplificación de las infecciones dependiente de anticuerpos

Varias candidatas para vacunas contra la COVID-19 avanzan a través de ensayos clínicos de fase 3.^{1, 2} Una variedad de plataformas están siendo utilizadas para producirlas. Ellas incluyen adenovirus genéticamente modificados, proteínas recombinantes, ARNm, plásmidos de ADN, auto amplificación e, incluso, un bacilo atenuado de la tuberculosis bovina. Los titulares difunden buenas noticias: las vacunas han estimulado la producción de anticuerpos en las personas que las recibieron.

En las personas sanas de 18-55 años, esto probablemente significa que tienen o están desarrollando inmunidad. Sin embargo, los ancianos y otras personas vulnerables no tienen un sistema inmunológico joven y fuerte. A medida que envejecemos, la producción de células T vírgenes se deteriora severamente debido a una disminución de la producción de células linfoides de la médula ósea y la involución del timo.³ Al mismo tiempo, existe un repertorio más pequeño de receptores de células T. Esta inmunosenescencia contribuye al aumento de la incidencia y gravedad de las enfermedades infecciosas, y a la disminución de la eficacia de las vacunas.³ Además, los linfocitos B que se producen en la médula ósea sufren cambios que agravan la degradación en el sistema inmunológico.⁴ La cantidad de células B vírgenes disminuye, mientras que las células B efectoras aumentan. Esto conduce a una reducción en la diversidad de células presentadoras de antígenos, que activan una respuesta inmune adecuada en personas más jóvenes.⁴

A medida que mueren las células T envejecidas, el timo repone el conjunto de células T con células T vírgenes. Sin embargo, el timo sufre una involución asociada con la edad. La producción tímica de nuevas células T al conjunto de células T periféricas se reduce en un 99% en la mayoría de las personas de 70 años en comparación con los recién nacidos.^{5, 6} El tamaño del timo disminuye desde el nacimiento a una tasa de aproximadamente 3% por año hasta la mediana edad, y 1% por año a partir de entonces.⁷ La disminución de la producción de células T vírgenes podría ser una de las principales razones por las que la gravedad de la COVID-19 aumenta con el envejecimiento. Las células T de los ancianos tienden a producir varios clones. Esto sesga el repertorio de células T hacia antígenos encontrados previamente, como otros coronavirus. Una expansión de células T de memoria diferenciadas terminalmente mantiene el número de células T. Como resultado, la composición de las células T periféricas se altera continuamente. Esto disminuye la capacidad de uno para responder al desafío infeccioso de un nuevo virus, como el SARS-CoV-2. La tasa de mortalidad por COVID-19 aumenta sustancialmente en la octava década de la vida. De acuerdo con esta observación, se producen menos células T nuevas después de los 70 años. Además, la involución tímica es más rápida en los hombres. Aun así, podría haber formas de frenar esto.

Un grupo de investigadores debían regenerar y reactivar la glándula del timo en hombres sanos que envejecen. Una combinación de hormona de crecimiento humana recombinante, el suplemento dietético dehidroepiandrosterona y el medicamento metformina, aparentemente, pudo revertir el envejecimiento y el desarrollo de la senescencia en el sistema inmunológico neuroendocrino en las personas que participaron en el ensayo clínico.^{2, 7-9} La metformina por sí sola también puede extender la vida útil de las personas.^{10, 11} Reduce la incidencia de cáncer y la mortalidad, al tiempo que ayuda a las personas a mantener una función cognitiva adecuada. También, influye favorablemente en los procesos metabólicos y celulares que están estrechamente relacionados con el desarrollo de problemas relacionados con la edad. Más importante aún, aumenta la esperanza de vida no solo de las personas que tienen diabetes, sino también al ralentizar el proceso de envejecimiento. Por lo tanto, se está planificando un ensayo clínico llamado «Targeting Aging with Metformin» (atacar al envejecimiento con metformina), o TAME, que analizará los efectos de la metformina sola sobre la longevidad.^{10, 11}

Aun así, las personas mayores conservan algunas respuestas inmunitarias. Esto es importante al considerar si vacunarnos y cómo tratarnos en caso de que desarrollemos la enfermedad COVID-19. A diferencia de los muy jóvenes, hemos estado expuestos a muchas versiones de coronavirus que pueden causar el resfriado común.¹² Los linfocitos del 20 al 50% de los donantes de sangre que no estuvieron expuestos reaccionan a los péptidos del antígeno del SARS-CoV-2. En un estudio reciente, se detectó reactividad en el 50% de las muestras de sangre de donantes obtenidas en EE. UU, entre 2015 y 2018; antes de que apareciera el SARS-CoV-2 en la población humana.¹³ A menudo, las personas mayores retienen un nivel bajo de anticuerpos contra la proteína de pico y otros antígenos virales. Para muchos de nosotros, esto significa que nuestro sistema inmunológico reconocerá antígenos similares en el virus SARS-CoV-2. Como resultado, produciremos una respuesta inmune adecuada y eliminaremos el virus de nuestro cuerpo. Sin embargo, otros de nosotros podemos producir un nivel más bajo de anticuerpos que no solo no brindan protección, sino que permiten que el virus ingrese a las células críticas de nuestro cuerpo, se repliquen, se propaguen más y causen COVID-19. Esta amplificación de la infección dependiente de anticuerpos (ADE) es cuando la gravedad de una enfermedad aumenta a causa de un anticuerpo que empeora la virulencia de un patógeno por un mecanismo dependiente de anticuerpos.¹⁴ Los virus pueden usar anticuerpos no neutralizantes preexistentes de una exposición previa para invadir las células huésped.^{15, 16} Según lo descrito por Cáceres y colegas:

El virus causante de una infección secundaria es reconocido, pero no neutralizado, por anticuerpos generados en la infección previa e internalizado en las células susceptibles usando receptores Fc-gamma, lo cual aumenta la replicación viral e induce modificaciones en la respuesta inmune celular que contribuyen al desarrollo de dengue grave.¹⁶

Esto se observa con mayor frecuencia durante la infección secundaria por el virus del dengue, lo que provoca una enfermedad hemorrágica grave. Es decir, el anticuerpo puede unirse al virus y llevarlo a los receptores de células T en las células de los pulmones y en las células inmunitarias críticas. Después de unirse, el virus ingresa a las células huésped.^{15, 16} Actualmente, no podemos diferenciar entre una infección viral grave y una enfermedad inmuno-mejorada. En algunas personas podría producirse una potenciación de la COVID-19 provocada por la vacuna. Esto es cuando la gravedad de la enfermedad aumenta en una persona infectada que fue previamente vacunada contra el virus, en comparación con los controles no vacunados. Desafortunadamente, los científicos no han descubierto signos clínicos o biomarcadores cuantificables y objetivos que puedan usarse para identificar fácilmente la potenciación por la vacuna o el ADE. La única forma de ver si una vacuna es eficaz es exponer a las personas vacunadas al virus, lo cual no es ético. Por lo tanto, algunos de los ensayos clínicos más importantes se están realizando con voluntarios que son trabajadores de la salud que trabajan con pacientes con COVID-19. Debemos buscar una mayor frecuencia de casos graves y manifestaciones atípicas de infección. Por lo tanto, será conveniente analizar cuidadosamente los datos de los ensayos clínicos.^{15, 16}

Es plausible pensar que el ADE ocurre con el SARS-CoV-2.¹⁵ Los pacientes de edad avanzada son más susceptibles a las infecciones. Los coronavirus tienen una alta prevalencia en la población mundial. Causan síntomas similares a los de la gripe y el resfriado. Por lo tanto, la seroconversión a coronavirus circulantes anteriores probablemente esté generalizada en los ancianos. Por lo tanto, tendemos a tener un repertorio más grande de anticuerpos contra los epítopos de coronavirus que, recientemente se ha demostrado, se expande durante la infección por SARS-CoV-2. Sin embargo, aún no se sabe si estos anticuerpos son neutralizadores o potenciadores. El virus SARS-CoV-2 continúa mutando, y la mayoría de las mutaciones se encuentran dentro de la secuencia codificante de la proteína de pico. Se ha sugerido que estas mutaciones pueden ser responsables no solo del contagio de animales a humanos, sino también de inducir ADE. Esto podría suceder si los cambios en los epítopos de las proteínas de pico aumentan las interacciones con los anticuerpos no neutralizantes.¹⁵

Por lo tanto, fue alentador cuando un estudio reciente descubrió que una vacuna basada en el dominio de unión al receptor (RBD) del virus SARS-CoV-2 provocó una sólida respuesta de anticuerpos neutralizantes en roedores.¹⁷ Es importante destacar que los antisueros de roedores inmunizados no mediaron el ADE de la entrada viral en condiciones en las que el virus del Zika causó el ADE. Sin embargo, los ensayos con animales pueden ser engañosos. Solo los ensayos clínicos con seres humanos proporcionarán datos útiles sobre la seguridad.¹⁷

Mientras esperamos los resultados de los ensayos clínicos, podemos observar el coronavirus que causó la primera epidemia de SARS, el SARS-CoV. Al igual que el virus que causa el dengue y el VIH, el virus del SARS-CoV pudo unir anticuerpos a la proteína de pico y usarlos para infectar varios tipos de células inmunitarias, especialmente monocitos.¹⁸ Por lo tanto, existe una amplia precedencia de ADE en otras infecciones virales. Esto incluye no solo la fiebre del dengue y el primer virus SARS-CoV, sino también un coronavirus similar que causa el síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS), así como los virus que causan el sarampión y el virus respiratorio sincitial (RSV).¹⁹

Después de que la FDA y las agencias reguladoras de otros países revisen los resultados de los ensayos clínicos actuales para candidatos a vacunas, sabremos más sobre los efectos en las personas sanas de entre 18 y 55 años. Si las revisiones son favorables y se aprueban las vacunas, ¿quién recibirá la vacuna? Hasta donde yo sé, todo el mundo está de acuerdo en que los trabajadores de la salud deberían estar entre los primeros en ser inmunizados. Ciertamente, están incluidos en los ensayos clínicos. Muchos de ellos volverán a estar expuestos al virus SARS-CoV-2. Entonces, veremos si ocurre ADE en muchos (o en alguno) de ellos. Sin embargo, no existe tal acuerdo sobre a quién más se le debe dar prioridad. Algunos sugieren que los niños deben vacunarse porque tienen más contactos sociales y tienen más probabilidades de transmitir el virus. Otros sugieren que los ancianos deberían vacunarse en su lugar, ya que somos los más vulnerables a los efectos severos del COVID-19, incluida la muerte. Sin embargo, es bien sabido que las vacunas tienden a ser menos efectivas en los ancianos. Además, dado que la mayoría de las personas mayores ya tienen anticuerpos contra coronavirus similares que causan el resfriado común, podríamos ser más susceptibles al ADE. Esto podría llevar a algunas personas a pensar que deberíamos evitar vacunar a los ancianos y comenzar con los niños, aunque nadie menor de 18 años es un tema en los ensayos clínicos actuales.

Uno de mis temores es que se demuestre que una vacuna es segura y efectiva por ahora, pero no cuando surjan futuros mutantes del virus SARS-CoV-2, que producirán nuevos serotipos, como los que ocurren en el dengue. Si el mismo tipo de ADE se presenta en futuros serotipos de SARS-CoV-2, los niños que nunca estuvieron en peligro antes de ser vacunados podrían estar en grave peligro.

Por lo tanto, les recomiendo a mis amigos y familiares que esperen antes de siquiera pensar en dejar que sus hijos sean vacunados. Esperen hasta que podamos ver los efectos a largo plazo de la vacuna. No creo que valga la pena arriesgar la vida de mis queridos nietos por la mía, ni por la de nadie más. Puedo quedarme aislado y usar una máscara cuando tengo que salir. No necesito arriesgar al hijo de nadie. Incluso creo que una sociedad debe ser juzgada, en parte, por la forma en que tratan a sus hijos y a otras personas vulnerables, incluidos los ancianos.

Por lo tanto, cabe destacar que China anunció que no será necesario vacunar a toda su población.²⁰ Van a dar prioridad a los trabajadores de primera línea y a las personas que tienen que viajar, especialmente a otros países donde la pandemia de COVID-19 todavía está activa. Sus hijos y ancianos permanecerán a salvo. Mientras tanto, continuarán mostrando al resto del mundo cómo puede funcionar el verdadero rastreo y aislamiento viral. Sus científicos seguirán colaborando con científicos de todo el mundo, independientemente del odio y la estupidez que algunos de nuestros políticos intentan difundir. Sin embargo, solo el amor y la educación pueden detener el odio y la ignorancia. La ciencia y la honestidad serán fundamentales si queremos hacer un buen trabajo para limitar la morbilidad y la mortalidad. Es posible o no que podamos poner fin a esta pandemia y volver a lo que llamamos «normal».