La Sala de Osteología Comparada, también llamada Sala Histórica, conserva y recrea las características de la forma expositiva del siglo XIX, de la época de la fundación del Museo de La Plata. La exhibición presenta mamíferos de la Argentina y de otros lugares del mundo, conservándose los soportes y el armado original de sus piezas.

Los mamíferos son los únicos animales capaces de distribuirse en la totalidad de la superficie terrestre. Entre la diversidad de esqueletos de esta sala se encuentran: león, puma, gato montés, carpincho, oso hormiguero, ornitorrinco, canguro, mono, huemul, ciervo, delfín, oso, jirafa, dromedario, caballo, rinoceronte, hipopótamo. Se destacan dos ejemplares de vaca ñata, esqueletos de un bovino que habitó la pampa argentina y que presentan un hocico más corto que el toro común.

El mamífero terrestre más grande del mundo es el elefante. Se exhiben ejemplares de elefante asiático y africano.

Los cetáceos y los carnívoros marinos son dos de los grupos de mamíferos más ampliamente distribuidos por el planeta. Los cetáceos son mamíferos muy particulares, poseen glándulas mamarias pero su cuerpo es bastante diferente. Los miembros anteriores funcionan como aletas y los miembros posteriores no están presentes como tampoco la cadera que les da soporte. Estas características les permite una vida completamente acuática.

Encontramos ejemplos de este grupo instalados en el techo: ballenas, zifio, rorcual, y delfines. En comparación con estos ejemplares, pueden observarse sirénidos como el dugon y el manatí, mamíferos herbívoros marinos a los que también se los conoce como vacas de mar.

También pueden compararse las semejanzas y diferencias entre esqueletos de distintos primates como el hombre, chimpancé, gorila y orangután.