Ein experimentelles Krebsmedikament hatte 100 % Erfolg

Zum ersten Mal überhaupt konnte ein neues Medikament in einer klinischen Studie Krebs bei jedem Patienten vollständig eliminieren, ohne Nebenwirkungen zu verursachen.^1,2 Es veranlasste einige zu der Behauptung, dass es endlich eine Heilung für Krebs geben könnte.³ Tatsächlich ist Krebs nicht nur eine Krankheit – es sind viele Krankheiten. Darüber hinaus wurden die Patienten ausgewählt, weil sie eine seltene Form von Rektumkrebs (DNA-Mismatch-Repair-Mangel) hatten, die nur bei 5–10 Prozent der Patienten mit Rektumkrebs auftritt. Patienten mit solchen Tumoren sprechen in der Regel weniger auf Chemotherapie und Bestrahlung an, was die Notwendigkeit einer chirurgischen Entfernung ihrer Tumore erhöht. Normalerweise erwarten Patienten mit dieser Art von Rektumtumoren, dass sie sich vor der chirurgischen Entfernung des Krebses einer Chemotherapie und Strahlentherapie unterziehen müssen. Sie können an Darm- und Blasenfunktionsstörungen, Inkontinenz, Unfruchtbarkeit, sexueller Dysfunktion und mehr leiden. Die Patienten dieser Studie haben diese Verfahren und die damit verbundenen Nebenwirkungen bisher vollständig vermieden. DNA-Mutationen, die einen Mismatch-Reparatur-Mangel verursachen, können Krebszellen jedoch anfälliger für eine Immunantwort machen, insbesondere wenn sie durch einen Checkpoint-Inhibitor verbessert wird. Das experimentelle Medikament Dostarlimab (verkauft unter dem Namen Jemperli) könnte also ein Heilmittel für eine spezielle Form von Mastdarmkrebs sein, war jedoch bei der Heilung anderer Krebsarten weniger erfolgreich.^4,5 Dennoch ist dieses neue Medikament wichtig im Bereich der Immuntherapie, bei der das eigene Immunsystem zur Heilung verschiedener Krebsarten eingesetzt wird.^6-9

Ein gesundes Immunsystem kann Krebs vorbeugen, insbesondere wenn es durch ein gesundes Darmmikrobiom unterstützt wird, das durch den Verzehr von Ballaststoffen und den Verzicht auf Fleisch entsteht.^10,11 Die Art und Weise, wie ein gesundes Immunsystem die menschliche Gesundheit unterstützt, wurde in einem früheren Artikel in dieser Zeitschrift beschrieben.¹² In der Thymusdrüse gebildete Immunzellen (T-Zellen) können Krebszellen als körperfremd erkennen und eine entsprechende Reaktion auslösen, die sie eliminiert, bevor sie wachsen und metastasieren können. Das Immunsystem untersucht den Körper, findet Krebszellen und zielt darauf ab, sie zu zerstören. Dies wird als Immunüberwachung bezeichnet. Tumore werden vom Immunsystem bearbeitet, einige resistente Varianten vermeiden dies jedoch aufgrund unzureichender Immunüberwachung. Also suchten die Forscher nach Möglichkeiten, das Immunsystem zu verbessern. Einer der ersten Erfolge der Immuntherapie war die Behandlung von metastasierendem Hautmelanom mit einem Protein namens Interleukin, das 1998 von der FDA für die Behandlung von Melanomen im Stadium IV mit IL-2 zur Stimulierung der Proliferation weißer Blutkörperchen zugelassen wurde. Es wurde jedoch nur eine Gesamtansprechrate von 19 % und eine vollständige Ansprechrate von nur 4 % beobachtet, was die Anwendung dieser Strategie einschränkt. Einige Krebszellen entwickeln jedoch die Fähigkeit, ein bestimmtes Protein auf ihrer Oberfläche zu exprimieren, welches das Absterben der Immunzellen verursacht. Dieses Protein wird programmierter Tod 1 oder PD-1 genannt. Die Forschung zur Krebsimmuntherapie zielt darauf ab, die Widerstandsfähigkeit von Krebszellen gegen Immunantworten zu überwinden und körpereigene Mechanismen zu stimulieren, die es ihm ermöglichen, gegen Krebs wirksam zu bleiben.^13,14

Auf der Oberfläche aktivierter T-Zellen befindet sich ein PD-1-Rezeptor.¹⁵ Es ist ein Immun-Checkpoint-Inhibitor, der die Immunsuppression vermittelt. Er ist ein wichtiger Bestandteil unseres natürlichen Krebsschutzes durch einen Krebsimmunitätszyklus. Dieser Zyklus ermöglicht es dem Immunsystem, eine Anti-Krebs-Reaktion durchzuführen und Krebszellen abzutöten. Erstens fangen dendritische Zellen Tumorzellen ein, die mutierte Zelloberflächenantigene aufweisen. Zweitens primen die dendritischen Zellen T-Zellen mit dem Tumorantigen und aktivieren so zytotoxische T-Zellen. Drittens wandern die aktivierten T-Zellen zum Tumor und infiltrieren dessen Umgebung. Viertens erkennen die aktivierten T-Zellen die Krebszellen und binden an sie. Fünftens setzen die gebundenen Effektor-T-Zellen Zytotoxine frei, die in den Krebszellen, auf die sie abzielen, den programmierten Zelltod (Apoptose) induzieren. Schließlich setzen sterbende Krebszellen mehr Tumor-assoziierte Antigene frei, die den Immunitätszyklus weiter verbreiten und mehr Krebszellen töten. Diese Reaktion muss jedoch richtig reguliert werden, um das Gleichgewicht zwischen der angemessenen Erkennung und Zerstörung von Tumoren und der unangemessenen Überstimulation von Immunantworten aufrechtzuerhalten, die zu Schäden an normalen, gesunden Zellen und Geweben führen können. Der PD-1 (oder PD-L1) Signalweg ist ein wesentlicher Bestandteil dieser Regulation.

Es gibt zwei Proteine, die an den PD-1-Rezeptor binden können. Wenn ein Protein an ein anderes bindet, wird es als Ligand bezeichnet. Biochemiker nennen sie also PD-L1 und PD-L2.¹⁵ Sie werden in großem Umfang auf der Oberfläche von dendritischen Zellen und Makrophagen im Immunsystem exprimiert. PD-L1 und PD-L2 sind Immun-Checkpoint-Proteine, die als co-inhibitorische Faktoren wirken. Sie können die Entwicklung der T-Zell-Antwort stoppen oder einschränken. Die Wechselwirkung zwischen PD-L1 und PD-L2 mit ihrem verwandten Rezeptor stellt sicher, dass das Immunsystem nur zu den richtigen Zeiten aktiviert wird. Dadurch wird die Wahrscheinlichkeit einer chronischen Autoimmunentzündung minimiert. Allerdings können Tumorzellen diesen Immun-Checkpoint-Weg ausnutzen, sich der Erkennung entziehen und die Immunantwort hemmen. Das PD-L1 wird häufig auf Tumorzellen oder auf nicht transformierten Zellen in der Tumormikroumgebung überexprimiert. PD-L1 auf Tumorzellen kann an PD-1-Rezeptoren auf den aktivierten T-Zellen binden. Dadurch werden die zytotoxischen T-Zellen gehemmt. Diese deaktivierten T-Zellen bleiben in der Tumormikroumgebung gehemmt.

Der vielleicht bekannteste Patient, der erfolgreich durch Blockierung von PD-1 behandelt wurde, ist Präsident Jimmy Carter, der ein metastasierendes Melanom hatte und Pembrolizumab (Keytruda®) erhielt.¹⁶ Im Jahr 2015 wurde bekannt gegeben, dass sein Krebs in Remission war. Jetzt ist er 97 Jahre alt, gesund und aktiv.

Es gibt andere Arten von Immuntherapien, die einigermaßen erfolgreich waren. Zum Beispiel haben Wissenschaftler und Ärzte Leukämie bei mehreren Patienten beseitigt, indem sie ihre zytotoxischen T-Zellen in spezifische Killer von Krebszellen umgewandelt haben.¹⁷ Sie verwendeten einen lentiviralen Vektor, um chimäre Antigenrezeptoren (chimeric antigen receptorsCARs) in den zytotoxischen T-Zellen der Patienten zu exprimieren. Das Gen für das CAR wurde von einem Lentivirus-Vektor geliefert, der unter Verwendung des Rückgrats des HIV-1-Virus hergestellt wurde, das nicht mehr pathogen war und kein AIDS verursachen konnte. Da der natürliche Wirt von HIV-1 die T-Lymphozyten sind, zielte der Lentivirus-Vektor spezifisch auf die Krebszellen ab und vermehrte sich in ihnen. Die Patienten erhielten zwischen 15 Millionen und einer Milliarde zytotoxischer T-Lymphozyten.

Sobald Tumorantigene identifiziert sind, können aktive und passive Immuntherapien entwickelt werden.¹⁸ Aktive Immuntherapien induzieren eine tumorgerichtete Immunantwort, indem Patienten mit Tumorantigenen geimpft werden. Passive Immuntherapien können Zytokine wie IL-2, monoklonale Antikörper (monoclonal antibodies, mAbs) und/oder adoptive T-Zellen verwenden, um das Immunsystem zu stimulieren. Es gibt auch einen Checkpoint-Inhibitor namens CTLA-4, der die Aktivierung von T-Zellen verhindert. Ipilimumab ist ein menschlicher mAb, der CTLA-4 blockiert, daher wird er als Immun-Checkpoint-Inhibitor bezeichnet. Die FDA hat Ipilimumab 2011 für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Melanom zugelassen. Der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin im Jahr 2018 wurde den Professoren James Allison und Tasuku Honjo für ihre Forschung zu CTLA-4 bzw. PD-1 verliehen.

Die passive Immuntherapie kann auch die adoptive T-Zelltherapie (adoptive T cell therapy, ACT) verwenden, bei der Patienten mit tumorreaktiven T-Zellen behandelt werden, die ex vivo selektiert und expandiert werden.¹⁸ Sowohl Effektor- als auch Gedächtnis-T-Zellen können bei Patienten, die durch andere Krebstherapien nicht geheilt werden können, eine vollständige Remission induzieren. Die zwei Hauptquellen von T-Lymphozyten für ACT sind der Tumor selbst und das periphere Blut des Patienten. Wenn ein Tumor von Anti-Tumor-T-Zellen infiltriert ist, können diese Zellen aus der resezierten Tumormasse isoliert werden. Beispielsweise wurden tumorinfiltrierende Lymphozyten von 93 Patienten mit metastasierendem Melanom isoliert, bei denen eine Chemotherapie und andere Immuntherapien wie IL-2- und Anti-CTLA-4-Behandlungen fehlschlugen. Die aus dem resezierten Tumor isolierten T-Zellen wurden zunächst auf Anti-Tumor-Reaktivität selektiert und dann expandiert. Zwanzig Patienten (22 %) erreichten nach drei Jahren eine vollständige Regression mit anhaltendem vollständigem Ansprechen bei 19 von ihnen.

Es gibt also viele Arten von Immuntherapien, die zur Behandlung und möglicherweise Heilung einiger Krebsarten eingesetzt werden. Es wird auch viel geforscht, um Impfstoffe zu entwickeln, die Krebs verhindern können. Dieselbe Technologie, aus der zwei sehr erfolgreiche Covid-19-Impfstoffe hergestellt wurden (BNT162b2 von Pfizer/BioNTech und mRNA-1273 von Moderna/Lonza).²⁰