Revolutionierung der Diabetesbehandlung

Eine neue Studie zeigt, dass es möglich sein könnte, Typ-1-Diabetes (T1D) mit zwei Medikamenten zu heilen, die die FDA bereits zur Behandlung von Sarkomen zugelassen hat^1-2. Diese Studie zeigte, wie insulinproduzierende Zellen in der Bauchspeicheldrüse regeneriert werden können. Die Medikamente GSK126 und Tazemetostat (Taz) behandeln Krebs, indem sie das Gen zum Schweigen bringen, das für ein Schlüsselenzym namens Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) kodiert³.

Diabetes betrifft weltweit etwa 400 Millionen Menschen und ist für 9,9 % der Todesfälle verantwortlich¹. Sie wird durch die Zerstörung der insulinproduzierenden β-Zellen, der Langerhans-Inseln in der Bauchspeicheldrüse, verursacht. Dies führt dazu, dass der Blutzuckerspiegel nicht mehr richtig reguliert werden kann und eine Abhängigkeit von Insulin entsteht. Die derzeitigen Behandlungen helfen bei der Kontrolle des Blutzuckerspiegels, können aber den Rückgang der Insulin produzierenden β-Zellen nicht verhindern, verlangsamen oder umkehren. Es ist jedoch möglich, eine ganze neue Bauchspeicheldrüse oder Insel zu transplantieren. Es gibt jedoch einen Mangel an verfügbaren Spendern. Selbst wenn ein Spender verfügbar ist, sind immunsuppressive Medikamente erforderlich. Diese können einige sehr negative Nebenwirkungen verursachen.

Es ist also interessant, dass sich ein völlig neuer Ansatz zur Behandlung von T1D herausgebildet hat. Die Idee ist, den Defekt zu korrigieren, der nicht im Genom, sondern im Epigenom besteht. Das heißt, unser Genom (alle unsere Gene) ist keine Blaupause, sondern Teil eines größeren dynamischen Systems, das es ermöglicht, die entsprechenden Gene (DNA) in Boten-RNA (mRNA) umzuschreiben und dann in Proteine zu übersetzen. Damit ein Organismus überleben kann, muss er in der Lage sein, sich an Veränderungen in seiner Umwelt anzupassen. Zu diesem Zweck können die Gene, die mRNA und die Proteine durch eine Kontrollschicht, die über dem Genom liegt, ein- oder ausgeschaltet werden, und zwar zusätzlich zur Genetik. Diese Schicht wird als Epigenom bezeichnet. Die Epigenetik befasst sich mit der Frage, wie Verhalten und Umwelt Veränderungen bewirken, die die Funktionsweise von Genen beeinflussen.

Eine Möglichkeit, die DNA-Transkription zu steuern, sind positiv geladene Histonproteine, die die doppelsträngige DNA umhüllen und etwa 50 % davon neutralisieren. Wäre die negativ geladene DNA nicht von Histonen umgeben, könnte sie aufgrund der elektrostatischen Abstoßung nicht in den kleinen Raum des Zellkerns gepresst werden. Die Arginin- und Lysinreste auf den Histonen sind geeignete Ziele für einen Teil der epigenetischen Kontrolle der Transkription. Eine Möglichkeit, sie zu verändern, ist das Anhängen einer Methylgruppe. Die Methylierung von Histon-Lysin und -Arginin wird an einzelnen Genen dynamisch reguliert, indem Enzyme, so genannte Methyltransferasen und -demethylasen, rekrutiert werden. Sie katalysieren das Hinzufügen oder Entfernen von Methylgruppen. Lysinreste in Histonen können mit einer, zwei oder drei Methylgruppen methyliert werden, ohne ihre Ladung zu beeinträchtigen. Arginin kann mono- oder dimethyliert werden.

Die Methylierung beeinträchtigt nicht die ionischen Bindungen zwischen Histonen und DNA, sondern erzeugt Markierungen, die von koregulatorischen Proteinen identifiziert werden können. In differenzierten Zellen sind inaktive Teile des Genoms zwischen verschiedenen Formen von repressivem Chromatin aufgeteilt. Repressive Strukturen mit einer kompakten Struktur sind für Enzyme, die die Transkription von DNA in RNA katalysieren können, nicht zugänglich. Sie können große Bereiche von Chromosomen betreffen. Die fest verpackte Mischung aus DNA und Histonen bildet eine Struktur, die als Chromatin bezeichnet wird. Die Struktur und Funktion des Chromatins wird durch Proteine beeinflusst, die mit ihm verbunden sind. Eine fehlerhafte Kontrolle der Chromatinstruktur kann zu T1D, Krebs und vielen anderen Krankheiten führen. Eine Gruppe von Proteinen, die dazu in der Lage sind, bilden einen Komplex, der für die Entwicklung von Pflanzen und Tieren wichtig ist.

Die Polycomb-Proteine 1 und 2 (PRC1 und PRC2) können komplexe Strukturen bilden, die die Transkription unterdrücken. Damit sich ein Embryo zu einem gesunden Baby und später zu einem Säugling, Kind und Erwachsenen entwickeln kann, ist es wichtig, dass die Transkription der entsprechenden Gene zu den richtigen Zeiten aus- und eingeschaltet wird. Ein Teil von PRC2 ist der Enhancer der katalytischen Untereinheit EZH2³. Sie ist eine Histon-Methyltransferase. Sie katalysiert die Methylierung von Histon Nummer 3 am Arginin Nummer 27 (H3K27). Dies führt zum transkriptionellen Silencing der Zielgene. Weitere Proteine der Polycomb-Gruppe binden an das H3K27, das den repressiven Chromatinzustand bildet. Eine Überexpression von EZH2 tritt bei vielen Krebsarten auf und wird mit Tumorentstehung, Metastasierung und einer schlechten Prognose in Verbindung gebracht. Das Medikament EPZ-6438 (Tazemetostat) hemmt EZH2. Es wurde von der FDA im Jahr 2020 für die Behandlung von epitheloiden Sarkomen zugelassen.

Dasselbe Medikament ist in der Lage, EZH2 in β-Zellen zu hemmen, die sich in den Pankreasinseln befinden. Sie synthetisieren, speichern und setzen Insulin frei. Bei T1D zerstören die T-Zellen des Immunsystems selektiv die insulinproduzierenden β-Zellen. Dies führt zu einer lebenslangen Abhängigkeit von Insulin, um zu überleben. Die Hauptfunktion von EZH2 besteht darin, die Methylierung des H3-Histons H3K27Me3 zu katalysieren, wodurch die Transkription von Zielgenen, wie z. B. Tumorsuppressorgenen, gehemmt wird. EZH2 bildet auch Komplexe mit Transkriptionsfaktoren oder bindet direkt an die Promotoren von Zielgenen, was zu einer Regulierung der Gentranskription führt. Es war bereits bekannt, dass duktale Vorläuferzellen der Bauchspeicheldrüse aufgrund ihrer inhärenten Fähigkeit zur Differenzierung eine vielversprechende Quelle für die Regeneration von β-Zellen bei T1D sind.

Die standardmäßige Transkriptionssuppression steuert das regenerative Potenzial engmaschig. In der jüngsten Studie zeigten exokrine Zellen, die von jugendlichen und erwachsenen T1D-Spendern stammen und mit Tazemetostat behandelt wurden, eine phänotypische Verschiebung hin zu einer β-ähnlichen Zellidentität. Der Angriff auf EZH2 war für das Regenerationspotenzial der β-Zellen erforderlich. Reprogrammierte duktale Zellen der Bauchspeicheldrüse produzierten Insulin und erhöhten die Sekretion als Reaktion auf die Gabe von Glukose¹.

Dies ist nicht die einzige vielversprechende Entwicklung bei der Behandlung von Diabetes. Tirzepatid, das unter dem Namen Mounjaro verkauft wird, wurde am 13. Mai 2022 für die Behandlung von Typ-2-Diabetes (T2D) zugelassen. Es handelt sich um eine synthetische Kombination zweier Peptide namens GLP-1 (glucagon-like peptide-1) und GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Sie werden als Inkretin-Hormone bezeichnet. Sie werden im Darm nach der Aufnahme von Nährstoffen ausgeschüttet. Sie regen die Produktion von Insulin an und bewirken eine Senkung der Blutzuckerkonzentration. Forscher, Ärzte und sogar Pharmaunternehmen arbeiten gemeinsam an der Entwicklung von Behandlungen und Heilmitteln für T1D, T2D und viele andere Krankheiten.