Wie ich in einem früheren Artikel über Ernährungsrichtlinien beschrieben habe, ist Wissenschaft ein Prozess der kontinuierlichen Verbesserung1. In diesem Monat beschreibe ich ein aufregendes Beispiel dafür. In einer kürzlich durchgeführten Studie versuchten die Forscher, die Thymusdrüse bei gesunden, alternden Männern zu regenerieren und zu reaktivieren2. Die Thymusdrüse produziert Immunzellen (T-Zellen), die uns vor Krankheiten wie Krebs und Herzerkrankungen schützen. Mit zunehmendem Alter nimmt die Größe jedoch ab, was zu einer Schwächung des Immunsystems führt. Den Forschern gelang es, die Thymusdrüse zu regenerieren und zu reaktivieren, gleichzeitig machten sie eine erstaunliche Beobachtung. Mehrere Biomarker des Alterns zeigten an, dass der Alterungsprozess umgekehrt worden war2. Ziele meines Artikels in diesem Monat sind es, zu zeigen, wie Wissenschaftler versuchen, das Altern zu messen, und ein Beispiel dafür zu geben, wie eine sorgfältige Beobachtung während eines Experiments zu einer unerwarteten Entdeckung führte, die anschließend klinisch getestet werden kann. Das heißt, eine Kombination aus rekombinantem menschlichem Wachstumshormon (rHGH, oder recombinant Human Growth Hormone auf Englisch), dem Nahrungsergänzungsmittel Dehydroepiandrosteron (DHEA, Abkürzung auf Englisch) und dem verschreibungspflichtigen Medikament Metformin war offensichtlich in der Lage, das Altern und die Entwicklung von Seneszenz im neuroendokrinen Immunsystem bei Personen umzukehren, die an der klinischen Studie teilnahmen2.

Intelligenz ist eine unserer größten Stärken und Schwächen. Sie ermöglicht uns, unsere Sterblichkeit zu erkennen und uns gleichzeitig zu täuschen, dass wir für immer ein gesundes Leben führen können. Die Menschen haben seit Tausenden von Jahren nach Wegen gesucht, das Altern rückgängig zu machen. Der antike griechische Historiker Herodot schrieb über einen Jungbrunnen im 5. Jahrhundert v. Chr. Der spanische Entdecker Juan Ponce de León war auf der Suche nach dem Jungbrunnen, als er Florida für das spanische Reich beanspruchte.

Die Suche nach Wegen, das Altern rückgängig zu machen, geht heute weiter. Einige sagen, dass dies nicht möglich ist, während andere behaupten, dies bereits zu tun. Es gibt Nahrungsergänzungsmittel, menschliches Wachstumshormon (HGH, Abkürzung auf Englisch) und sogar ein verschreibungspflichtiges Medikament (Metformin), von dem manche behaupten, dass es das Altern verlangsamen oder sogar umkehren kann. Gleichzeitig verbessern Experten kontinuierlich unser Verständnis der Ursachen des Alterns. Systemdenker setzen all ihre Ressourcen ein, um die öffentliche Gesundheit zu verbessern und Leben zu retten. Sie nutzen sowohl beobachtende als auch hypothesengetriebene Forschung, um Lösungen zu finden. Einige der wichtigsten medizinischen Entdeckungen in der Geschichte beruhten auf sorgfältigen Beobachtungen von Phänomenen, die nicht erwartet wurden. In der modernen Medizin wurden viele verschreibungspflichtige Medikamente entwickelt, indem ein therapeutisches Ziel identifiziert und eine Hypothese getestet wurde. Die Hypothese lautet häufig, dass eine neue chemische Einheit (NCE) oder ein neues Naturprodukt an ein therapeutisches Ziel wie ein Enzym oder einen Proteinrezeptor bindet. Zum Beispiel gibt es mehrere Gene, die mutiert werden und Proteine produzieren können, die Krebs verursachen können (Onkogene und Onkoproteine). Wenn diese Gene und Proteine überlebenswichtig für Krebszellen sind, ist zu erwarten, dass das NCE oder Nahrungsergänzungsmittel wirksam ist und die Krebszellen tötet. Sobald das grundlegende wissenschaftliche Prinzip nachgewiesen ist, können klinische Studien beginnen. Das Ziel oder der Endpunkt der klinischen Studien ist jedoch nicht, wie wirksam das NCE oder das Nahrungsergänzungsmittel bei der Hemmung eines Enzyms oder der Antagonisierung eines Rezeptors ist. Stattdessen besteht das Ziel dieser Studien darin, die Lebenserwartung der Probanden zu verlängern oder einen Risikofaktor (wie das Verschwinden eines Biomarkers im Blut) zu eliminieren.

Wie Wissenschaftler versuchen, das biologische Alter zu messen

Bevor wir herausfinden können, ob etwas das Altern umkehrt, sollten wir die bestmögliche Methode zur Messung des biologischen Alters entwickeln, die sich vom chronologischen Alter unterscheidet. Das heißt, zwei Personen, die am selben Tag geboren wurden und dasselbe chronologische Alter haben, können ein sehr unterschiedliches biologisches Alter und daher unterschiedliche Lebensdauern haben. Übergewicht, chronische Entzündungen, Stress und Krankheiten können dazu führen, dass eine Person weniger gesunde Lebensjahre hat (Gesundheitsspanne) und früher stirbt (kürzere Lebensdauer, erhöhte Sterblichkeit). Um die Gesundheitsspanne und die Lebenserwartung einschätzen zu können, ist es wichtig zu verstehen, wie wir altern, um dann überprüfbare Hypothesen zu den Mechanismen des Alterns vorzuschlagen. In der Vergangenheit bestand eine Möglichkeit darin, Studien an Tieren durchzuführen. Wie in meinem vorherigen Artikel über die Wirkungsweise diätetischer Antioxidantien beschrieben, führten die Ergebnisse von Tierstudien zu sehr irreführenden Ergebnissen3. Das heißt, eine Kalorienreduktion ohne Hunger hat die Lebensdauer von Bäckerhefe (Saccharomyces cerevisiae), Fruchtfliege (Drosophila melanogaster), Mäusen, Ratten und Hunden verlängert. Diese Idee basierte auf der Annahme, dass eine Einschränkung des Gesamtkalorienverbrauchs die Gesamtstoffwechselrate und die Produktion von reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies (Reactive Oxygen and Nitrogen Species oder RONS auf Englisch) sowie freien Radikalen senken würde. Dies führte zur Theorie des Alterns durch freie Radikale, in der vermutet wurde, dass die Anhäufung von Schäden durch freie Radikale das Altern und schließlich den Tod verursacht. Das heißt, der oxidative Metabolismus von Proteinen, Fetten und Kohlenhydraten in den Mitochondrien in Zellen erzeugt RONS und freie Radikale, die DNA, Lipide und Proteine oxidieren und schädigen können. Dies kann zu Autoimmunerkrankungen und Krebs sowie kardiovaskulären und neurodegenerativen Erkrankungen führen. Als Wissenschaftler und Ärzte jedoch mehr über die menschliche Ernährung erfuhren, stellten sie fest, dass die Kalorieneinschränkung, die für andere Organismen wirksam war, für den Menschen nicht wirksam war3. Die Theorie des Alterns durch freie Radikale wurde daher weitgehend diskreditiert.

Einige Wissenschaftler haben vorgeschlagen, dass das Transkriptom, Proteom und / oder Metabolom verwendet werden kann, um das biologische Alter vorherzusagen4. Das Transkriptom, Proteom und / oder Metabolom ist die Sammlung aller DNA-Transkripte, Proteine und Metaboliten, die von Zellen in einer Person produziert werden. Das heißt, ein Großteil unserer DNA (Gene) wird in RNA transkribiert. Die Teile, die in Messenger-RNA (mRNA) transkribiert werden, werden dann in Proteine übersetzt. Einige der produzierten Proteine sind Enzyme. Sie katalysieren die biochemischen Reaktionen, die während des Stoffwechsels auftreten. Die Produkte dieser Reaktionen sind Metaboliten. Es gibt zwei Sätze von Genexpressionsprofilen im Blut, die verwendet wurden, um das Alter basierend auf dem Transkriptom vorherzusagen4. Das erste verwendete fünf Transkripte, um das Alter vorherzusagen. Dies beinhaltete geringere Mengen des entzündungsfördernden biochemischen Interleukin-6 (IL-6) und Harnstoff (ein Metabolit, der mit dem Alter abnimmt) und erhöhte Mengen an Serumalbumin und Muskelkraft. Der zweite Transkriptom-Prädiktor waren die Niveaus von 1497 verschiedenen Transkripten. Der Proteom-Prädiktor basierte auf der Bindung von Zuckern an Proteine (Proteinglykosylierung). Die Menge an Glykation auf der IgG-Klasse von Antikörpern hatte einen gewissen Vorhersagewert. Der Metabolom-Prädiktor fand einige Lipide und Aminosäuren, die mit dem Alter assoziiert waren. Die Länge der Telomere in weißen Blutkörperchen und das Muster der methylierten DNA sind jedoch bessere Prädiktoren für das biologische Alter4.

Telomere sind Komplexe aus repetitiven DNA-Basensequenzen, RNA und Proteinen an jedem Ende der Chromosomen4,5. Sie schützen die DNA an den Enden der Chromosomen vor Abbau, Fusion mit benachbarten Chromosomen und versehentlicher Aktivierung von DNA-Schadensreaktionen. Sie können auch Signale erzeugen, die der Zelle mitteilen, dass ein Teil ihrer DNA beschädigt ist, sodass Enzyme sie reparieren können5. Wenn die DNA-Schädigung zu schwerwiegend ist, können Telomere die Seneszenz oder den Tod von Zellen auslösen5. Telomere verkürzen sich jedes Mal, wenn sich eine Zelle teilt5. Viele Studien haben gezeigt, dass eine kurze Telomerlänge ein Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzinfarkt und Schlaganfall ist4,5.

Es wurde jedoch gezeigt, dass das Methylierungsmuster in der DNA nicht nur das biologische Alter, sondern auch die Lebens- und Gesundheitsspanne noch besser vorhersagt2,6,7.

Das alternde Immunsystem

Mit zunehmendem Alter neigt das Immunsystem dazu, geschwächt zu werden8,10. Es reagiert auch nicht auf eindringende Antigene, ist anfälliger für Autoimmunerkrankungen und leidet an einer chronischen, leicht entzündlichen Erkrankung, die als Entzündungsalterung bezeichnet wird10. Die abnehmende Funktion des Immunsystems nennt man Immunosensitivität8. Es führt zu häufigeren Infektionen sowie einer höheren Anfälligkeit für Krebs und Autoimmunerkrankungen8. Dies liegt zum Teil daran, dass weniger Immunzellen von der Thymusdrüse produziert werden10. Das heißt, hämatopoetische Stammzellen (HSCs, Abkürzung auf Englisch) im Knochenmark produzieren Zellen, die in die Thymusdrüse wandern und dort zu T-Zellen reifen10. Gleichzeitig produziert der Körper über 100 Millionen T-Zell-Rezeptoren, die sich an die Vielzahl der eindringenden Krankheitserreger (wie Bakterien und Viren) binden können, denen die Menschen im Laufe ihres Lebens begegnen werden10. Mit zunehmendem Alter wird die Größe unserer Thymusdrüse jedoch tendenziell kleiner, was als Thymusinvolution oder Atrophie bezeichnet wird2,11. Kritische Populationen von Immunzellen werden erschöpft, wenn das T-Zell-Repertoire nach dem 63. Lebensjahr zusammenbricht. Dies führt zu einem höheren Risiko für Krebs, Infektionskrankheiten, Autoimmunerkrankungen, chronische, leicht entzündliche Erkrankungen, Arteriosklerose und Tod (Gesamtmortalität). Im Gegensatz dazu behalten Menschen, die 100 Jahre alt sind (Hundertjährige), ihre Immunfunktionen bei2. Die Veränderungen in der Funktion von Immunzellen treten nicht auf, da die Gene mutiert sind. Stattdessen gibt es eine Kontrollebene über (oder über) die Genetik. Dies heisst man Epigenetik. Das heißt, die Transkription von Genen in Messenger-RNA (mRNA) kann ein- oder ausgeschaltet werden, indem eine Methylgruppe (-CH3) an ein Cytosin (C) gebunden wird, das sich neben einem Guanosin (G) befindet. Also, das Methylierungsmuster der DNA kann daher ein wichtiges Maß für das biologische Alter sein.

Verwendung von rekombinantem HGH (rHGH) zur Umkehrung der Immunoszenzzeichen

HGH (auch als Somatotropin bekannt) stimuliert das Gesamtwachstum und erhöht gleichzeitig die Reproduktion und Regeneration menschlicher Zellen. Die Konzentration oder die Menge der HGH nimmt bei älteren Menschen ab. Kinder, die nicht genug HGH produzieren, haben eine abnorm geringe Statur mit normalen Körperproportionen. Glücklicherweise kann HGH unter Verwendung einer rekombinanten DNA-Technologie hergestellt werden, bei der DNA von einem Organismus (wie z. B. Menschen) in einen anderen Organismus (wie z. B. Bakterien) übertragen wird. Die Bakterien können relativ große Mengen an HGH produzieren, die als von der FDA zugelassenes Medikament verkauft werden können. Diese Form von rHGH ist teuer und nur in begrenzten Mengen erhältlich. Viele Ärzte verschreiben es jedoch älteren Patienten, um ihre Kraft und Ausdauer zu verbessern. Einige Leistungssportler setzen es auch gerne ein, um die Leistung zu verbessern. Die Langzeitwirkungen von rHGH wurden jedoch nicht getestet. Leider kann rHGH den Insulinspiegel im Blut auf gefährlich hohe Werte erhöhen2. Es ist daher nicht ratsam, rHGH ohne Rezept oder ohne regelmäßige körperliche Eingriffe einzunehmen, bei denen der Blutzucker gemessen wird. Es gibt jedoch ein Nahrungsergänzungsmittel, DHEA, das die diabetogenen Wirkungen von rHGH2 begrenzt2.

DHEA - die Mutter aller Hormone

DHEA und sein sulfatierter Metabolit DHEA-Sulfat (DHEAS) sind Hormone, die in den Nebennieren (oberhalb der Nieren), im Gehirn, in den Gonaden, im Fettgewebe und in der Haut gebildet werden12. Es wurde aufgrund seiner Fähigkeit, in Östrogen, Testosteron und Progesteron umgewandelt zu werden, als „Mutter aller Hormone“ vermarktet13. Die Konzentration von DHEAS im Blut beträgt etwa das 250-fache der von DHEA12. DHEAS ist eine Vorstufe für etwa 50% der Androgene bei erwachsenen Männern, 75% der aktiven Östrogene bei Frauen vor der Menopause und fast 100% der aktiven Östrogene nach den Wechseljahren14. Die Konzentration von DHEA nimmt mit zunehmendem Alter der meisten Menschen stetig ab. Diese Abnahme kann ein Hauptgrund sein, warum viele Alterskrankheiten auftreten14. Infolgedessen genießen DHEA und DHEAS einen guten Ruf als Anti-Aging-Mittel und können neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit verhindern14. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Einnahme von DHEA die Wirkung von Insulin bei älteren Menschen verbessert15. Aufgrund seiner Fähigkeit, Diabetes vorzubeugen, wurde es in die klinische Studie aufgenommen, die offenbar das Altern umkehrt2. Es ist zu beachten, dass das in dieser Studie verwendete DHEA, HGH und Metformin echt und rein waren. Die Studie wurde unter der Schirmherrschaft des Investigational New Drug (IND) -Programs der FDA (IND 125851) 2 durchgeführt, wonach sowohl die aktuellen Good Manufacturing Practices (cGMP) als auch die Good Laboratory Practices eingehalten werden16. Das als Nahrungsergänzungsmittel verkaufte DHEA ist jedoch häufig von geringer Qualität oder wird mit mangelhafter Qualitätskontrolle hergestellt16. Die DHEA-Menge kann zwischen 0 und 150% der auf dem Etikett angegebenen Dosis liegen16.

Es ist auch zu beachten, dass sowohl DHEA als auch HGH natürliche Substanzen sind, die nicht patentiert werden können. Da DHEA im Labor kostengünstig aus einer ähnlichen Substanz hergestellt werden kann, die in wilden Süßkartoffeln enthalten ist, steht den großen Pharmaunternehmen nicht genügend Gewinn zur Verfügung, um es herzustellen. HGH wird jedoch durch das teure Verfahren der Gentechnik unter Verwendung von rekombinanter DNA hergestellt. Obwohl es nicht patentiert werden kann, hat es das Potenzial für ein enormes Nachfragewachstum für mehrere Pharmaunternehmen attraktiv gemacht17. Das heißt, der rHGH-Markt wird bis 2025 auf 7,1 Mrd. USD geschätzt, noch bevor die jüngste Studie zeigt, wie rHGH möglicherweise das Altern rückgängig machen kann (wenn er mit DHEA und Metformin eingenommen wird). Sollten weitere klinische Studien zeigen, dass diese Kombination sicher und wirksam bei der Verlängerung der Lebensdauer ist (Verringerung der Mortalität), wird diese neue Medikamentenkombination gemäß den gesetzlichen Anforderungen sicher und mit guter Qualitätskontrolle (cGMP oder current Good Manufacturing Practices auf Englisch) hergestellt.

Metformin (Glucophage®) kann vielleicht die Lebensdauer von sich aus verlängern

Wie in meinem vorherigen Artikel in WSI beschrieben, kann die Standard-First-Line-Behandlung für Typ-2-Diabetes (Metformin oder Glucophage®) Menschen helfen, länger und gesünder zu leben18. Es reduziert das Auftreten von Krebs und die Mortalität und hilft den Menschen dabei, die richtige kognitive Funktion beizubehalten. Es wirkt sich auch günstig auf Stoffwechsel- und Zellprozesse aus, die eng mit der Entwicklung von altersbedingten Problemen verbunden sind. Noch wichtiger ist, dass es nicht nur die Lebenserwartung von Diabetikern verlängert, sondern auch den Alterungsprozess verlangsamt. Es gibt derzeit eine klinische Studie mit dem Namen "Metformin in der Langlebigkeitsstudie" (Metformin in Longevity Study, MILES auf Englisch) und eine weitere geplante Studie mit dem Namen "Gezieltes Altern mit Metformin" (Targeting Aging with Metformin, TAME auf Englisch). In diesen Studien werden die Auswirkungen von Metformin allein auf die Lebenserwartung untersucht18. In der Zwischenzeit scheint es, dass die Gabe von HGH und DHEA zusammen mit Metformin bei der Umkehrung des Alterns wirksam sein kann.

Natürlich kann das Altern umgekehrt werden - die unsterblichen Quallen

Ob das Altern beim Menschen jemals rückgängig gemacht werden kann oder nicht, ist immer noch eine unbeantwortete Frage. Es gibt jedoch einige Tierarten im Stamm Cnidaria, die in sich selbst das Altern rückgängig machen können19-20. Mindestens zwei von ihnen wurden unsterbliche Quallen genannt. Ihre wissenschaftlichen Namen sind Turritopsis nutricula und Turritopsis dohrnii. Sie können in das sexuell unreife Stadium (Polypenstadium) zurückkehren, nachdem sie geschlechtsreif geworden sind21,22. Sie können viele Kopien von sich selbst anfertigen - als unreife Polypen. Sie alle können ihren Lebenszyklus umkehren und den Tod vermeiden, es sei denn, sie werden von Raubtieren gefressen. Arten der Gattung Turritopsis werden eingehender untersucht, um herauszufinden, wie sie den Alterungsprozess umkehren22.

Fazit

Zusammenfassend zeigte eine kürzlich durchgeführte kleine klinische Studie, dass eine Kombination aus rHGH, DHEA und Metformin in der Lage sein könnte, das Altern umzukehren2. Diese Studie verwendete die beste verfügbare Methode zur Messung des Alterns - das Methylierungsmuster von Cytosinen neben einem Guanosin in der DNA. Es hat sich gezeigt, dass es nicht nur für das biologische Alter, sondern auch für die Lebens- und Gesundheitsspanne ein noch besserer Prädiktor ist2,6,7.

In meinem nächsten Artikel werde ich das Thema fortsetzen, dass Wissenschaft ein Prozess der kontinuierlichen Verbesserung ist. Ich werde beschreiben, wie dies bei der Entwicklung neuer Medikamente geschieht. Einige verschreibungspflichtige Medikamente wurden von der US-amerikanischen FDA und anderen Regierungsorganisationen zugelassen, ohne zu wissen, wie sie wirken. Einige wurden für die Behandlung einer Krankheit zugelassen, später erwiesen sie sich jedoch als wirksam bei der Behandlung anderer Krankheiten. Einige wurden genehmigt und sind seit vielen Jahren sicher und wirksam, ohne zu wissen, wie sie funktionieren. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde mit CRISPR gezeigt, dass einige der derzeit getesteten Krebsmedikamente unter Verwendung falscher therapeutischer Ziele entwickelt wurden. Aber wenn die Krebsmedikamente Krebs heilen und Leben retten, spielt es dann wirklich eine Rolle, ob sie auf der Grundlage einer fehlerhaften Hypothese entwickelt wurden?

Wir sind eine seltsame Spezies

Wir sind in der Tat eine seltsame Spezies23! Intelligenz ist eine unserer größten Stärken und Schwächen. Es versucht uns, das Altern rückgängig zu machen, während wir weiterhin am Rande des selbstverschuldeten Aussterbens durch den Atomkrieg und den globalen Klimawandel leben24. Wenn wir unsere Abhängigkeit von Rindfleisch, Treibhausgasen und Gewalt nicht beenden, wird es keine Zivilisation geben, die die Menschen unterstützt oder ernährt, die möglicherweise in der Lage sind, das Altern rückgängig zu machen.

Anmerkungen

1 Smith, R.E. Historical Differences in Dietary Guidelines. Continuously Improving Dietary Guidelines. Wall Street International, 24 October 2019.
2 Fahy, G.M. et al. Reversal of Epigenetic Aging and Immunosenescent Trends in Humans. Aging Cell, Article e13028, published online, 2019, doi.org/10/1111/acel.13028.
3 Smith, R.E. How Dietary Antioxidants Really Work. Wall Street International, 24 July 2018.
4 Jylӓvӓ, J. et al. Biological Age Predictors. EBioMedicine, Volume 21, pp. 29-36, 2017.
5 Fasching, C.L. Telomere Length Measurement as a Clinical Biomarker of Aging and Disease. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, Volume 55, pp. 443-465, 2018.
6 Horvath, S. and Raj, K. DNA Methylation-Based Biomarkers and the Epigenetic Clock Theory of Aging. Nature Reviews Genetics, Volume 19, pp. 371-384.
7 Lu, A.T. DNA Methylation GrimAge Strongly Predicts Lifespan and Healthspan. Aging, Volume 11, pp. 303-326.
8 Pawelec, G. Age and Immunity: What Is “Immunosenescence”? Experimental Gerontology, Volume 105, pp. 4-9. 2018.
9 Fulop, T. et al. Immunosenescence and Inflamm-Aging as Two Sides of the Same Coin: Friends or Foes? Frontiers in Immunology, Volume 8, Article 1960, 2018.
10 Stahl, E.C. and Brown, B.N. Cell Therapy Strategies to Combat Immunosenescence. Organogenesis, Volume 11, pp. 159-172, 2015.
11 Thomas, R. and Su, D-M. Age-Related Thymic Atrophy: Mechanisms and Outcomes [Online First], IntechOpen, 2019. DOI: 10.5772/intechopen.86412.
12El-Sakka, A.I. Dehydroepiandrosterone and Erectile Function: A Review. The World Journal of Men’s Health, Volume 36, pp. 183-191, 2018.
13 Maturo, M. DHEA – The Mother of All Hormones. Naturo Medical, 2017.
14 Quinn, T.A. et al. Dehydroepiandrosterone (DHEA) and DHEA Sulfate: Roles in Brain Function and Disease. Chapter 3 in Sex Hormones in Neurodegenerative Processes and Diseases, Drevensec, G., ed. InTech Open, London, 2018.
15 Weiss, E.P. et al. Dehydroepiandrosterone (DHEA) Replacement Decreases Insulin Resistance and Lowers Inflammatory Cytokines in Aging Humans. Aging, Volume 3, pp. 533-542, 2011.
16 Rutkowski, K. et al. Dehydroepiandrosterone (DHEA): Hypes and Hopes. Drugs, Volume 74, pp. 1195-1207.
17 Ciston PR Newswire. Human Growth Hormone (hGH) market, 2015 – Key Players are Pfizer, Merck & Co. Eli Lilly and Company, Genetech, Novo Nordisk, Sandoz Interntional, Ferring and Ipsen. 2018.
18 Smith, R.E. Metformin (Glucophage) May Extend Lifespan. Wall Street International, 24 August, 2018.
19 Hasegawa, Y. et al. De Novo Assembly of the Transcriptome of Turritopsis, a Jellyfish that Repeatably Rejuvenates. Zoological Science, Volume 33, pp. 366-371.
20 Piraino, S. et al. Reverse Development in Cnidaria. Canadian Journal of Zoology, Volume 82, pp. 1748-1754.
21 Ma, H. and Yang, Y. Turritopsis nutricula. Nature Science, 2010, Volume 8, pp. 15-20.
22 Matsumoto, Y. et al. Transcriptome Characterization of Reverse Development in Turritopsis dohrnii (Hydrozoa, Cnidaria). G3: Genes, Genomes, Genetics, Early online October 16, 2019.
23 Kaschak, E. Life and Death. We Are a Strange Species. Wall Street International, 18 June, 2018.
24 Burrowes, R.J. Human Violence. Pervasive, multi-dimensional and extinction-threatening. Wall Street International, 8 November, 2019.