Malariaimpfstoff ist bei Kindern wirksam

Dieselben Gruppen an der Universität Oxford und am Jenner Institut, die den Covid-19-Impfstoff AstraZeneca-Oxford (Covishield) entwickelt hatten, berichteten, dass ihr Malaria-Prüfimpfstoff R21/Matrix-M oder R21/MM zu 77% bei Kindern im Alter von 5 und 17 Monaten in einer 12-monatigen klinischen Phase-2-Studie in Burkina Faso wirksam war¹. Zuvor wurde in einer klinischen Phase-1-Studie gezeigt, dass der Prüfimpfstoff sicher ist und eine angemessene Immunantwort hervorruft². Beide Impfstoffe verwenden ein gentechnisch verändertes Adenovirus und das Matrix-M-Adjuvans. Milliarden von Dosen werden vom Serum Institute of India (SII) hergestellt und zu einem niedrigen Preis verkauft. Ziel dieses Artikels ist es, den R21/MM-Impfstoff zu beschreiben und zu erläutern, wie sehr sich Malaria von Covid-19 unterscheidet.

Malaria ist ganz anders als Covid-19

Covid-19 hat die Nachrichten aufgrund seiner tödlichen Bedrohung für ältere Menschen dominiert. Kinder unter 17 Jahren sterben am seltensten an Covid-19, während Menschen über 85 Jahre mit einer viel höheren Rate gestorben sind, die 8700-mal so hoch ist wie die von Kindern in den USA. Gleichzeitig hat Amerika die meisten Todesfälle pro Kopf durch Covid-19 erlitten, während die Afrikaner am wenigsten davon betroffen sind - teilweise aufgrund ihrer jüngeren Bevölkerung.

Malaria wird durch parasitäre Protozoen der Gattung Plasmodium verursacht. Protozoen ist ein informeller Begriff für Organismen, die aus einer einzelnen eukaryotischen Zelle bestehen, die keine Filamente enthält (wie Schimmelpilze). Sie sind komplexer als Prokaryoten (Bakterien und Archaeen). Eukaryontische Zellen haben im Gegensatz zu Prokaryoten interne Organellen, einschließlich eines Zellkerns. Sowohl Prokaryoten als auch Eukaryoten sind lebende Zellen, die DNA und RNA enthalten. Darüber hinaus vermehren sie sich selbst, sie sind autopoietisch³. Plasmodium-Protozoen werden von infizierten weiblichen Mücken der Gattung Anopheles getragen. Die infizierte Mücke überträgt einen Sporozoiten (die infektiöse Form des Plasmodium-Protozoen) auf den menschlichen Wirt. Sporozoiten wandern durch das Blut und erreichen die Leber. Sie vermehren sich ungeschlechtlich und produzieren Tausende von Merozyten, die neue rote Blutkörperchen infizieren. Dies initiiert eine Reihe von asexuellen Vermehrungszyklen, die mehr neue, infektiöse Merozyten produzieren. Einige Merozyten entwickeln sich zu unreifen Vorläufern männlicher und weiblicher Fortpflanzungszellen oder Gameten. Wenn eine befruchtete Mücke eine infizierte Person sticht, werden Gametozyten mit dem Blut aufgenommen und reifen im Darm der Mücke. Die männlichen und weiblichen Gametozyten verschmelzen und bilden eine befruchtete Zygote, die aus dem Befruchtungsereignis von zwei Gameten besteht. Die Zygoten entwickeln sich zu neuen Sporozoiten, die in die Speicheldrüsen der Mücke wandern und bereit sind, einen neuen Wirt zu infizieren. Viren wie SARS-CoV-2 machen so etwas nicht. Sie enthalten entweder DNA oder RNA, aber nicht beide. Sie sind nicht zur Autopoiese fähig. Sie sind vollständig von Zellen in ihrem Wirt abhängig, um sich selbst zu bilden und sich zu replizieren.

Es gibt fünf Parasitenarten von Protozoen, die beim Menschen Malaria verursachen. Zwei von ihnen verursachen den größten Schaden. Im Jahr 2018 machte Plasmodium falciparum (P. falciparum) 99,7% der Malariafälle in der afrikanischen Region der WHO, 50% der Fälle in der südostasiatischen Region der WHO, 71% der Fälle im östlichen Mittelmeerraum und 65% im Westpazifik. Plasmodium vivax ist der in Amerika vorherrschende Parasit und verursacht dort 75% der Malariafälle. Im Jahr 2019 gab es weltweit geschätzte 229 Millionen Fälle und 409.000 durch Malaria verursachte Todesfälle⁴. Im Gegensatz zu Covid-19 sind Kinder unter fünf Jahren am anfälligsten. Nach Angaben der WHO waren 94% der Malariafälle und Todesfälle in Afrika.

Malaria ist vermeidbar und heilbar. Wenn es jedoch nicht innerhalb von 24 Stunden behandelt wird, kann es zu einer schweren Krankheit kommen, die häufig zum Tod führt. Es war viel schwieriger, einen sicheren und wirksamen Impfstoff gegen Malaria zu entwickeln als gegen Covid-19. Unser adaptives Immunsystem produziert Gedächtnis-T-Zellen, die zur langfristigen Immunität beitragen, indem sie das Virus vollständig eliminieren oder abtöten⁵. Im Gegensatz zum AIDS-verursachenden HIV-Virus verbleibt das SARS-CoV-2-Virus nicht im Körper. Ebenso kann der menschliche Körper das Protozoon P. falciparum nicht vollständig eliminieren. Sobald eine Person infiziert ist, bleibt ein Teil dieses Protozoen übrig, auch wenn sie von der Infektion in roten Blutkörperchen geheilt ist, können Sie dennoch erneut infiziert werden⁶. Bei Malaria entwickelt sich kein erfolgreiches T-Zell-Gedächtnis. Wissenschaftler versuchen immer noch zu verstehen, warum.

Derzeit gibt es nur einen Malaria-Impfstoff, der von der Europäischen Arzneimittel-Agentur zugelassen wurde⁷. Er heißt RTS,S-Impfstoff, RTS, S/AS01 und Mosquirix. Er enthält ein spezifisches Fusionsprotein namens RTS,S. Es enthält einen Teil eines Proteins, das von Zirkumsporozoiten hergestellt wird. Dieses ist ein sekretiertes Protein im Sporozoitenstadium. Es wird mit Hepatitis B-Oberflächenantigen (RTS) fusioniert und mit Hepatitis B-Oberflächenantigen (S) kombiniert, um das gesamte RTS, S-Protein herzustellen. Außerdem enthalten etwa 80% des Impfstoffs Hepatitis-Oberflächenantigen-Proteinmonomere, die an kein anderes Protein fusioniert sind. Mosquirix zielt auf das Präerythrozytenstadium der Malaria ab. Es zielt auf Malariaparasiten ab, nachdem sie in den menschlichen Körper eingedrungen sind, nachdem sie aus den Speicheldrüsen einer fressenden Mücke freigesetzt wurden. Dies ist vor dem pathogenen Blutstadium der Infektion. Die WHO empfiehlt jedoch nicht die routinemäßige Anwendung dieses Impfstoffs bei Säuglingen zwischen 6 und 12 Wochen⁸. Aus diesem Grund wurde RTS, S/AS01 noch nicht für die Verwendung durch die WHO vorqualifiziert. Stattdessen wurde im Laufe des Jahres 2019 in Malawi, Ghana und Kenia ein Programm zur Verabreichung von Malaria-Impfstoffen (MVIP) gestartet¹.

Der R21 / MM-Impfstoff

In Burkina Faso leben viele Kinder in einem Malaria-Endemiegebiet mit hoher Übertragung¹. Daher war es angebracht, dort eine kontrollierte, doppelblinde klinische Phase-2-Studie mit dem R21/MM-Impfstoff durchzuführen. Wie Mosquirix ist es ein Prä-Erythozyten-Impfstoff, der auf das Prä-Erythrozyten-Stadium der Malaria abzielt. R21/MM und RTS,S beide umfassen das Hepatitis B-Oberflächenantig, das an das sekretierte Protein des Sporozoitenstadiums fusioniert ist. R21/MM enthält jedoch keine überschüssigen Hämoglobin-Fusionsproteinmonomere. Er enthält auch das gleiche Matrix-M^TM-Saponin-basierte Adjuvans wie der Novavax Covid-19-Impfstoff⁹. Es stimuliert sowohl humorale als auch zelluläre Immunantworten auf Impfstoffe. Es stimuliert den Eintritt von Antigen-präsentierenden Zellen in die Injektionsstelle und verbessert die Antigen-Präsentation in lokalen Lymphknoten, wodurch die Immunantwort gestärkt wird. Novavax plant die Lieferung von 10 Millionen NVX CoV2373-Dosen, die in Phase-2/3-Studien oder im Rahmen einer Notfallgenehmigung verwendet werden können, wenn dies von der FDA genehmigt wurde. Sie können diese bei Bedarf auf 100 Millionen erhöhen. Sie haben eine jüngste Erfolgsgeschichte - einen vierwertigen Influenza (Grippe) -Impfstoff.

In der klinischen Phase-2-Studie in Burkina Faso wurden 450 Kinder in drei Gruppen rekrutiert. Gruppe 1 erhielt 5 Mikrogramm R21 und 25 Mikrogramm MM, Gruppe 2 erhielt 5 Mikrogramm R21 und 50 Mikrogramm MM und die Kontrollgruppe, Gruppe 3, erhielt Tollwutimpfungen. Die Dosen wurden von Anfang Mai bis Anfang August 2019 verabreicht, weitgehend vor dem saisonalen Höhepunkt der Malariaübertragung ab Juli. Sicherheit, Immunogenität und Wirksamkeit des Impfstoffs werden über 24 Monate mit dem primären Wirksamkeitsendpunkt nach 6 Monaten nach der primären Impfserie (3 Dosen) bewertet. Alle Teilnehmer erhielten ungefähr 12 Monate nach ihrer dritten Impfung vor Beginn der folgenden Malaria-Saison eine Auffrischungsimpfung. In der höher dosierten Adjuvansgruppe betrug die Wirksamkeit 77%. In der Gruppe mit niedrigerer Dosis als Adjuvans waren es 71%. Der Impfstoff hatte keine schwerwiegenden Nebenwirkungen¹.

Entwicklung eines Malaria-Impfstoffs auf Basis der RNA-Technologie

Zur Entwicklung neuer Impfstoffe können verschiedene Arten der RNA-Technologie verwendet werden, beispielsweise die Impfstoffe von Moderna und Pfizer / BioNTech für Covid-19¹⁰. Sie enthalten Messenger-RNA (mRNA), welche das vom SARS-CoV-2-Virus produzierte Spike-Protein codiert. Das Spike-Protein aktiviert das Immunsystem einer Person, welches dann ein Gedächtnis für dieses Antigen entwickelt. Das Protozoon von P. falciparum produziert ganz andere Proteine als das Virus. Eines der faszinierendsten hat eine sehr ähnliche Struktur wie der Makrophagen-Migrationshemmfaktor (macrophage migration inhibitory factor, MIF), ein beim Menschen vorkommendes Zytokin¹¹. Es ist rätselhaft, dass ein einfaches Protozoon ein spezielles Protein hat, das für das Immunsystem des Menschen wichtig ist. Plasmodium-Arten produzieren ein Ortholog des Cytokin-Makrophagen-Migrationshemmungsfaktors PMIF, der die Entzündungsreaktion des Wirts auf Malaria moduliert¹². Orthologe sind Gene verschiedener Arten, die sich aus einem gemeinsamen Ahnengen entwickelt haben.

Die Wissenschaftler untersuchten einen Malariastamm, der im Labor hergestellt wurde und dem PMIF fehlte¹¹. In Versuchsmodellen hatten die mit dem Stamm infizierten Mäuse eine gewisse Krankheit, es trat jedoch eine Gedächtnis-T-Zell-Antwort auf. Dies zeigte, dass die Funktion dieses PMIF-Proteins darin besteht, Gedächtnis-T-Zellen abzutöten. Also bereiteten sie einen Impfstoffkandidaten vor, der auf selbstreplizierender, selbstamplifizierender RNA oder saRNA basiert. Es ist eine mRNA, die PMIF und Replikationsproteine codiert. Durch die Kombination der saRNA mit dem PMIF-Antigen konnten sie in Mausmodellen einen vollständigen Schutz nachweisen. Sie arbeiten jetzt mit der Oxford Vaccine Group zusammen, um dies zu bewerten¹¹.

Es gibt einen möglichen Vorteil von Malaria-Impfstoffen. Sie bieten wahrscheinlich eine viel bessere Option, als alle Mücken auf der Erde zu töten. Das heißt, Wissenschaftler entwickeln Wege, um dies mithilfe von CRISPR und anderen Technologien zu erreichen¹³. Mücken waren für Menschen immer die tödlichsten Tiere. Mücken der Gattung Anopheles verursachen nicht nur Malaria, sondern auch Dengue-Fieber und Chikungunya. Andere Mücken verursachen Gelbfieber, Zika, West-Nil und Enzephalitis. Zusammen haben diese Mücken mehr Menschen getötet als jedes andere Tier auf der Erde - einschließlich der Menschen in all unseren Kriegen. Die Beseitigung mehrerer ganzer Arten könnte jedoch unvorhersehbar schlechte Auswirkungen auf die Ökosysteme haben, in denen Mücken leben.