Neue gentherapeutische Behandlungen für Hämophilie und Sichelzellkrankheit (sickle cell disease, SCD) wurden von der amerikanischen Arzneimittelbehörde (Food and Drug Administration, FDA) zugelassen 1-2. Es handelt sich um Erbkrankheiten, die durch fehlende oder defekte Gene verursacht werden, die für Proteine kodieren, die für gesunde rote Blutkörperchen unerlässlich sind. Diese Zellen müssen Hämoglobin enthalten, um Sauerstoff durch den Körper zu transportieren und Blutgerinnsel zu bilden, wenn Blutungen auftreten. Hämophilie führt dazu, dass das Blut nicht gerinnt. Dies kann zu unkontrollierten Blutungen und zum Tod führen. SCD tritt auf, wenn eine schädliche Form von Hämoglobin gebildet wird. Die roten Blutkörperchen werden hart und klebrig und sehen aus wie das C-förmige landwirtschaftliche Werkzeug, das man Sichel nennt. In der Vergangenheit war es schwierig, Hämophilie und SCD zu behandeln oder zu kontrollieren.

Es gibt drei Arten von Hämophilie 3. Die häufigste ist die Hämophilie A, auch Faktor VIII (8)-Mangel oder klassische Hämophilie genannt. Es handelt sich um eine genetische Störung, die durch das Fehlen oder den Defekt des Gerinnungsfaktors VIII (FVIII), eines Gerinnungsproteins, verursacht wird. Obwohl die Krankheit von den Eltern an die Kinder weitergegeben wird, gibt es in etwa 1/3 der Fälle keine familiäre Vorgeschichte. Hämophilie B und C werden durch einen Mangel des Blutgerinnungsfaktors IX (9) bzw. XI (11) verursacht.

Die Sichelzellkrankheit (sickle cell disease, SCD) ist eine Gruppe von vererbbaren Erkrankungen der roten Blutkörperchen 4. Bei der Sichelzellkrankheit werden die roten Blutkörperchen hart und klebrig und sehen aus wie ein C-förmiges landwirtschaftliches Werkzeug, eine "Sichel". Dennoch können Menschen mit SCD ein erfülltes Leben führen und den meisten Aktivitäten nachgehen, die auch andere Menschen ausüben. Bei Patienten mit SCD und Beta-Thalassämie ist das erwachsene Hämoglobin defekt. SCD ist eine genetische Erkrankung, die bereits bei der Geburt vorhanden ist. Sie wird vererbt, wenn ein Kind zwei Gene - eines von jedem Elternteil - erhält, die für abnormales Hämoglobin kodieren.

Das heißt, Blutgerinnsel werden in einem Prozess gebildet, für den mehrere Proteine, so genannte Faktoren, erforderlich sind. Sie arbeiten zusammen, um Blutungen zu stoppen. Faktor I (1) wird auch Fibrinogen genannt. Er wird in ein klebriges Protein namens Fibrin umgewandelt. Fibrin bindet sich an rote Blutkörperchen und Blutplättchen und bildet ein Fibringerinnsel. Bei der Bildung von Blutgerinnseln gibt es drei biochemische Wege. Es gibt den intrinsischen, den extrinsischen und den gemeinsamen" Weg. Diese Wege im Blut schalten sich gegenseitig ein (aktivieren sich), um die Blutung zu stoppen.

Fibrin ist Teil des gemeinsamen Weges. Es gibt auch den Faktor II (2), der auch als Prothrombin bezeichnet wird. Wenn er aktiviert wird, verwandelt er sich in Thrombin, das später dazu beiträgt, dass Fibrinogen zu Fibrin wird. Dann gibt es noch den Gewebefaktor III (3). Er fungiert als Schalter, der die Blutgerinnung einleitet, wenn eine Blutung beginnt. Er befindet sich außerhalb des Blutes in den Körpergeweben und löst die Gerinnung aus, wenn eine Schädigung vorliegt. Er leitet den extrinsischen Weg ein. Dann schließt sich Faktor V (5) mit Faktor X (10) im gemeinsamen Weg zusammen, um Prothrombin in Thrombin umzuwandeln. Auch Faktor VII (7) verbindet sich mit einem Gewebefaktor, um den Gerinnungsprozess im extrinsischen Weg einzuleiten. Dann gibt es den Faktor VIII (8). Er ist ein Hilfsfaktor. Er bindet an Faktor IX (9). Ohne Faktor VIII (8) kann Faktor IX (9) seine Aufgabe nicht gut erfüllen. Wenn sich Faktor VIII (8) und Faktor IX (9) miteinander verbinden, können sie Faktor X (10) aktivieren. Faktor VIII (8) ist Teil des intrinsischen Weges. Faktor IX (9) arbeitet mit Faktor VIII (8) zusammen, um Faktor X (10) zu aktivieren. Ohne ihn kann die Gerinnung nicht stattfinden. Faktor IX (9) ist Teil des intrinsischen Weges. Faktor X (10) ist der aktivierende Faktor, der den gemeinsamen Weg in Gang setzt. Sobald er aktiviert ist, hilft Faktor X (10) bei der Umwandlung von Faktor II (2) (Prothrombin) in Thrombin. Faktor XI (11) setzt den intrinsischen Weg in Gang. Wenn er aktiviert ist, hilft er bei der Aktivierung von Faktor IX (9). Sobald das Fibringerinnsel gebildet ist, sorgt Faktor XIII (13) dafür, dass es fest ist und nicht auseinanderfällt. Er ist Teil des gemeinsamen Weges. Schließlich sichert der von Willebrand-Faktor (vWF) den Faktor VIII (8) auf seinem Weg zum Faktor IX (9).

Sobald der gemeinsame Weg beginnt, entweder über den extrinsischen oder den intrinsischen Weg, verwandelt Thrombin Fibrinogen in Fibrin. Dies trägt zur Bildung eines starken Gerinnsels bei. Dann wird der Faktor 13(XIII) aktiviert und trägt zur Bildung einer netzartigen Struktur bei, die das Blutgerinnsel an seinem Platz hält.

Nach Angaben der United States Centers for Disease Control and Prevention (CDC) tritt Hämophilie bei etwa 1 von 5.617 männlichen Lebendgeburten auf. In den Vereinigten Staaten gibt es zwischen 30.000 und 33.000 Männer mit Hämophilie. Mehr als die Hälfte der Menschen, bei denen Hämophilie A diagnostiziert wird, leiden an der schweren Form. Hämophilie A ist viermal so häufig wie Hämophilie B. Hämophilie betrifft alle ethnischen Gruppen. Es handelt sich um eine geschlechtsgebundene Störung. Die X- und Y-Geschlechtschromosomen bestimmen das Vererbungsmuster der Hämophilie mit. Das Gen für Hämophilie befindet sich auf dem X-Chromosom. Es wird X-chromosomal rezessiv vererbt. Frauen erben zwei X-Chromosomen, eines von ihrer Mutter und eines von ihrem Vater (XX). Männer erben ein X-Chromosom von ihrer Mutter und ein Y-Chromosom von ihrem Vater (XY). Das bedeutet, dass ein Sohn, der von seiner Mutter ein X-Chromosom mit Hämophilie erbt, auch Hämophilie haben wird. Das bedeutet auch, dass Väter Hämophilie nicht an ihre Söhne weitergeben können. Töchter haben jedoch zwei X-Chromosomen. Selbst wenn sie das Hämophilie-Gen von ihrer Mutter erben, werden sie höchstwahrscheinlich ein gesundes X-Chromosom von ihrem Vater erben und nicht an Hämophilie erkranken. Eine Tochter, die ein X-Chromosom erbt, das das Gen für Hämophilie enthält, wird als Trägerin bezeichnet. Sie kann das Gen an ihre Kinder weitergeben, obwohl sie selbst nicht an der Krankheit leidet. Viele Frauen, die das Hämophilie-Gen in sich tragen, leiden jedoch an einem Mangel an Gerinnungsfaktoren. Dies kann zu starken Menstruationsblutungen, leichten Blutergüssen und Blutungen führen.

Bei einigen Frauen, die das Hämophilie-Gen besitzen, ist die Faktor-Expression so niedrig, dass eine Hämophilie diagnostiziert wird.

Das Biotechnologieunternehmen CSL Behring stellt die Gentherapie zur Behandlung der Hämophilie B namens Hemgenix® (etranacogene dezaparvovec) her 5. Er verwendet einen Adeno-assoziierten Virus (AAV)-Vektor, um das entsprechende Gen zu übertragen. Adenoviren werden seit Jahrzehnten zur Herstellung einer Vielzahl sicherer und wirksamer Impfstoffe verwendet, darunter auch einige für Covid-19 6. In einer klinischen Phase-III-Studie namens HOPE-B wurde Hemgenix® Patienten mit schwerer oder mittelschwerer Hämophilie B mit oder ohne bereits vorhandene neutralisierende AAV5-Antikörper verabreicht 7. Die mittlere jährliche Blutungsrate für alle Blutungen wurde in den Monaten 7-36 der Studie um 64 % gesenkt. Außerdem konnten 94 % (51 von 54) der Patienten auf eine kontinuierliche prophylaktische Therapie verzichten. Es traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Behandlung auf. Die Therapie war im Allgemeinen gut verträglich, wobei die meisten (76 %) behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse als leicht eingestuft wurden. Darüber hinaus traten 95 % der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse vor Ablauf von sechs Monaten nach der Behandlung auf. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine einmalige Behandlung mit Hemgenix® bei Menschen mit Hämophilie B erhöhte und anhaltende Konzentrationen von Faktor IX erzeugen und die Rate der jährlichen Blutungen über Jahre hinweg reduzieren kann.

In der Zwischenzeit hat die FDA zwei zellbasierte Gentherapien für Sichelzellkrankheit zugelassen 8. Sichelzellkrankheit ist eine Gruppe von vererbbaren Blutkrankheiten, die mit einer Anomalie im Hämoglobinprotein einhergehen, das normalerweise dazu beiträgt, den Sauerstoff über die roten Blutkörperchen durch den Körper zu transportieren. Dies führt dazu, dass rote Blutkörperchen, die normalerweise scheibenförmig und flexibel genug sind, um sich reibungslos im Körper fortzubewegen, starr und deformiert werden und einem "C" oder einer Sichel ähneln. Zu den daraus resultierenden Symptomen gehören Anämie, Schwellungen der Extremitäten (Hände und Füße), häufige Infektionen, Sehstörungen, Schlaganfall und sehr starke Schmerzen in Brust, Bauch und Gelenken. Eine weitere wichtige Auswirkung auf die Patienten sind starke Schmerzen und Organschäden, die als vaso-okklusive Ereignisse oder vaso-okklusive Krisen bezeichnet werden - eine Häufung dieser Ereignisse kann zu körperlichen Behinderungen und sogar zum Tod führen. Die Mehrzahl der Sichelzellkrankheit -Fälle in den USA betrifft Menschen afrikanischer Abstammung oder Menschen, die sich selbst als schwarz bezeichne.

Am 8. Dezember 2023 hat die FDA Casgevy™ (Vertex Pharmaceuticals Inc.) und Lyfgenia™ (Bluebird Bio Inc.) zugelassen. Bei beiden handelt es sich um innovative zellbasierte Gentherapien. Sie werden mit Hilfe der eigenen Blutstammzellen der Patienten hergestellt, die entnommen und genetisch verändert werden, um dann als einmalige Infusion mit einer Dosis zurücktransplantiert zu werden. CasgevyTM ist für die Behandlung von SCD-Patienten ab 12 Jahren mit rezidivierenden VOCs indiziert. Es ist die erste von der FDA zugelassene Therapie, bei der die als CRISPR/Cas9 bekannte Genom-Editing-Technologie eingesetzt wird. Diese Technologie wurde bereits in dieser Zeitschrift beschrieben 9-10.

Casgevy™ ist die erste zugelassene CRISPR-basierte Therapie der Welt. Sie ist auch unter dem Namen Exa-cel bekannt. Es erhielt seine erste Zulassung am 16. November 2023 von der britischen Arzneimittelbehörde MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) zur Behandlung von zwei schwächenden Blutkrankheiten: Sichelzellkrankheit und transfusionsabhängige Beta-Thalassämie. Dabei handelt es sich um lebenslange, genetische Erkrankungen, die durch Mutationen in den Genen verursacht werden, die für Hämoglobin kodieren. Von der Beta-Thalassämie ist weltweit etwa 1 von 100 000 Menschen betroffen. Überproportional häufig sind Menschen mediterraner, asiatischer, afrikanischer und nahöstlicher Abstammung betroffen. Patienten mit Beta-Thalassämie produzieren nicht genügend Hämoglobin, was zu schwerer Anämie führen kann, während die Sichelzellenanämie auf einen Mangel an gesunden roten Blutkörperchen zurückzuführen ist.

CasgevyTM zielt auf das Gen BCL11A ab, das für ein Protein kodiert, das normalerweise den Wechsel von der fötalen Version des Hämoglobins zur erwachsenen Version kurz nach der Geburt reguliert. Bei Patienten mit SCD und Beta-Thalassämie ist jedoch das erwachsene Hämoglobin defekt. CasgevyTM schaltet BCL11A aus. Dadurch kann der Körper weiterhin fötales Hämoglobin herstellen. Dem Knochenmark eines Patienten werden Stammzellen entnommen, aus denen andere Blutzellen gebildet werden. Das BCL11A-Gen wird im Labor bearbeitet. Die neu modifizierten Zellen mit funktionierendem Hämoglobin werden dann dem Körper des Patienten wieder zugeführt. Vor der Infusion muss der Patient ein Chemotherapeutikum namens Busulfan einnehmen, um die noch im Knochenmark befindlichen unbearbeiteten Zellen zu eliminieren. Dieser Prozess der Anpassung an die neuen, bearbeiteten Zellen ist langwierig. In einer Krankenhauseinrichtung dauert es mindestens einen Monat, bis sich die behandelten Zellen im Knochenmark angesiedelt haben und anfangen, rote Blutkörperchen zu bilden, die die stabile Form des fetalen Hämoglobins enthalten.

In zwei klinischen Studien stellte CasgevyTM bei den meisten Patienten mit SCD und Beta-Thalassämie die Hämoglobinproduktion wieder her und linderte ihre Symptome. Achtundzwanzig von 29 Patienten mit SCD litten mindestens ein Jahr lang nach der Behandlung nicht mehr unter starken Schmerzen. Ebenso benötigten 39 von 42 Patienten mit Beta-Thalassämie im gleichen Zeitraum nach der Behandlung keine Transfusionen von roten Blutkörperchen. Bei den übrigen drei Patienten war die Wahrscheinlichkeit, eine Transfusion zu benötigen, um mehr als 70 % geringer. Beide Studien sind noch nicht abgeschlossen, und die langfristige Sicherheit von CasgevyTM wird weiterhin von Aufsichtsbehörden wie der MHRA und der FDA sowie von den Herstellern der Therapie, Vertex Pharmaceuticals und CRISPR Therapeutics, überwacht. Darüber hinaus wird die Behandlung derzeit von der Europäischen Arzneimittelagentur der Europäischen Union und der saudischen Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde geprüft.

Lyfgenia ist für die Behandlung von Patienten ab 12 Jahren mit SCD und einer Vorgeschichte von VOEs zugelassen. Es verwendet einen lentiviralen Vektor, um das veränderte genetische Material zu übertragen.

Nach jahrzehntelanger Arbeit und vielen enttäuschenden Ergebnissen bei der Behandlung anderer Krankheiten ist die Gentherapie nun also sicher und wirksam geworden. Wissenschaftler, Ärzte und Unternehmen arbeiten mit gemeinnützigen Stiftungen wie der National Bleeding Disorders Foundation (NBDF) zusammen, um neue Therapien zur Behandlung genetischer Krankheiten zu entwickeln 11.

Anmerkiungen

1 United States Food and Drug Administration. FDA Approves First Gene Therapy to Treat Adults with Hemophilia B. 22 November, 2022. FDA Approves First Gene Therapy to Treat Adults with Hemophilia B | FDA
2 United States Food and Drug Administration. FDA Approves First Gene Therapies to Treat Patients with Sickle Cell Disease. 8 Dezember, 2023. FDA Approves First Gene Therapies to Treat Patients with Sickle Cell Disease | FDA
3 United States Centers for Disease Control. What is Sickle Cell Disease? 6 Juli, 2023. What is Sickle Cell Disease? | CDC
4 Universitätsklinikum Düsseldorf. Sichelzellkrankung. 17 Dezember, 2023. Sichelzellerkrankung ǀ UKD
5 CSL Behring website. Dec. 2023. Global Biotechnology Company | CSL
6 Smith, R.E. Tests, vaccines and treatments for COVID-19. Progress report. Meer, June 24, 2020. Tests, vaccines and treatments for COVID-19 | Meer
7 National Bleeding Disorders Foundation. CSL Presents Three Year Treatment Data for Hemophilia B Gene Therapy. 12 Dec., 2023. New Hemophilia Gene Therapy Trial Data Presented at ASH | NBDF
8 National Bleeding Disorders Foundation. FDA Approves Pair of Cell-Based Gene Therapies for Sickle Cell Disease. 12 Dec., 2023. New Therapies a Breakthrough for Sickle Cell Treatment | NBDF
9 Smith, R.E. Using CRISPR gene editing to create new foods. An important part of the fourth Industrial Revolution. Meer, 24 Mai, 2019. Using CRISPR Gene Editing to Create New Foods | Meer
10 Smith, R.E. Digitale Technologien und synthetische Biologie als Reaktion auf COVID-19 und zukünftige Pandemien. Machine Learning (ML), Künstliche Intelligenz (KI), Internet der Dinge (IoT), Blockchain und CRISPR. Meer, 2 April, 2021. Digitale Technologien als Reaktion auf Covid-19 | Meer
11 National Bleeding Disorders Foundation. 17 Dezember, 2023. National Bleeding Disorders Foundation, formerly NHF | NBDF